Глава 1. Анатомия и функция печени

Печень — самый крупный орган у человека. Её масса равна 1200—1500 г, что составляет одну пя­тидесятую часть массы тела. В раннем детстве от­носительная масса печени ещё больше и в момент рождения равна одной шестнадцатой части массы тела, в основном за счёт крупной левой доли.

Печень располагается в правом верхнем квад­ранте живота и прикрыта рёбрами. Её верхняя граница находится примерно на уровне сосков. Анатомически в печени выделяют две доли — пра­вую и левую. Правая доля почти в 6 раз крупнее левой (рис. 1-1—1-3); в ней выделяют два неболь­ших сегмента: хвостатую долю на задней поверх­ности и квадратную долю на нижней поверхности. Правая и левая доли разделяются спереди склад­кой брюшины, так называемой серповидной связ­кой, сзади — бороздой, в которой проходит веноз­ная связка, и снизу — бороздой, в которой нахо­дится круглая связка.

Печень снабжается кровью из двух источников: воротная вена несёт венозную кровь из кишечни­ка и селезёнки, а печёночная артерия, отходящая от чревного ствола, обеспечивает поступление ар­териальной крови. Эти сосуды входят в печень че­рез углубление, называемое воротами печени, ко­торое располагается на нижней поверхности пра­вой доли ближе к её заднему краю. В воротах печени воротная вена и печёночная артерия дают ветви к правой и левой долям, а правый и левый жёлчные протоки соединяются и образуют общий жёлчный проток. Печёночное нервное сплетение со­держит волокна седьмого-десятого грудных сим­патических ганглиев, которые прерываются в синап­сах чревного сплетения, а также волокна правого и левого блуждающих и правого диафрагмального нер­вов. Оно сопровождает печёночную артерию и жёлчные протоки до их самых мелких ветвей, дос­тигая портальных трактов и паренхимы печени [7].

 

 

 

Рис. 1-1. Печень, вид спереди. См. также цветную иллюстрацию на с. 765.

 

 

 

Рис. 1-2. Печень, вид сзади. См. также цветную иллюстрацию на с. 765.

 

 

 

Рис. 1-3. Печень, вид снизу. См. также цветную иллюстрацию на с. 765.

 

 

Венозная связка, тонкий остаток венозного про­тока плода, отходит от левой ветви воротной вены и сливается с нижней полой веной в месте впаде­ния левой печёночной вены. Круглая связка, руди­мент пупочной вены плода, проходит по свобод­ному краю серповидной связки от пупка до ниж­него края печени и соединяется с левой ветвью воротной вены. Рядом с ней проходят мелкие вены, соединяющие воротную вену с венами пупочной области. Последние становятся видимыми, когда развивается внутрипеченочная обструкция систе­мы воротной вены.

Венозная кровь от печени оттекает в правую и левую печёночные вены, которые отходят от зад­ней поверхности печени и впадают в нижнюю полую вену вблизи от места её слияния с правым предсердием.

Лимфатические сосуды оканчиваются в неболь­ших группах лимфатических узлов, окружающих ворота печени. Отводящие лимфатические сосу­ды впадают в узлы, расположенные вокруг чрев­ного ствола. Часть поверхностных лимфатических сосудов печени, располагающихся в серповидной связке, перфорирует диафрагму и оканчивается в лимфатических узлах средостения. Другая часть этих сосудов сопровождает нижнюю полую вену и оканчивается в немногочисленных лимфатических узлах вокруг её грудного отдела.

Нижняя полая вена образует глубокую борозду справа от хвостатой доли, примерно на 2 см пра­вее средней линии.

Жёлчный пузырь располагается в ямке, которая тянется от нижнего края печени до её ворот.

Большая часть печени покрыта брюшиной, за исключением трёх участков: ямки жёлчного пузы­ря, борозды нижней полой вены и части диафраг­мальной поверхности, расположенной справа от этой борозды.

Печень удерживается в своём положении за счёт связок брюшины и внутрибрюшного давления, которое создаётся напряжением мышц брюшной стенки.

 

Функциональная анатомия: секторы и сегменты

 

Исходя из внешнего вида печени можно пред­положить, что граница между правой и левой до­лей печени проходит по серповидной связке. Од­нако такое деление печени не соответствует кро­воснабжению или путям оттока жёлчи. В на­стоящее время путём изучения слепков, получае­мых при введении винила в сосуды и жёлчные протоки, уточнена функциональная анатомия пече­ни. О на соответствует данным, получаемым при ис­следовании с помощью методов визуализации.

Воротная вена разделяется на правую и левую ветви; каждая из них в свою очередь делится ещё на две ветви, кровоснабжающие определённые зоны печени (по-разному обозначаемые секторы). Всего таких секторов четыре. Справа располага­ются передний и задний, слева — медиальный и латеральный (рис. 1-4). При таком делении грани­ца между левыми и правыми отделами печени про­ходит не вдоль серповидной связки, а по косой линии справа от неё, проведённой сверху вниз от нижней полой вены до ложа жёлчного пузыря. Зоны воротного и артериального кровоснабжения правых и левых отделов печени, а также пути от­тока жёлчи правой и левой сторон не перекрыва­ются. Эти четыре сектора разделены тремя плос­костями, которые содержат три основные ветви печёночной вены.

 

 

Рис. 1-4. Секторы печени человека. См. также цветную иллюстрацию на с. 765.

 

 

 

Рис. 1-5. Схема, отражающая функцио­нальную анатомию печени. Три главные печёночные вены (тёмно-синий цвет) раз­деляют печень на четыре сектора, в каж­дый из которых отходит ветвь воротной вены; разветвление печёночной и ворот­ной вен напоминает переплетённые паль­цы рук [8]. См. также цветную иллюстрацию на с. 766.

 

 

При более детальном рассмотрении секторы пе­чени можно разделить на сегменты (рис. 1-5). Ле­вый медиальный сектор соответствует сегменту IV, в правом переднем секторе находятся сегменты V и VIII, в правом заднем — VI и VII, в левом латераль­ном — II и III. Между крупными сосудами этих сегментов нет анастомозов, но на уровне синусои­дов они сообщаются. Сегмент I соответствует хвос­татой доле и изолирован от других сегментов, так как он не снабжается кровью непосредственно из основных ветвей воротной вены, а кровь из него не оттекает ни в одну из трёх печёночных вен.

Приведённая выше функциональная анатомичес­кая классификация позволяет правильно интерпре­тировать данные рентгенологического исследова­ния и имеет важное значение для хирурга, плани­рующего резекцию печени. Анатомия кровеносного русла печени весьма вариабельна, что подтверж­дается и данными спиральной компьютерной то­мографии (КТ) и магнитно-резонансного реконструирования [44, 45].

 

Анатомия жёлчных путей (рис. 1-6)

 

Из печени выходят правый и левый печёночные протоки, сливающиеся в воротах в общий печёноч­ный проток. В результате его слияния с пузырным протоком образуется общий жёлчный проток.

Общий жёлчный проток проходит между листка­ми малого сальника кпереди от воротной вены и справа от печёночной артерии. Располагаясь кза­ди от первого отдела двенадцатиперстной кишки в желобке на задней поверхности головки поджелу­дочной железы, он входит во второй отдел двенадцатиперстной кишки. Проток косо пересекает зад-немедиальную стенку кишки и обычно соединяет­ся с главным протоком поджелудочной железы, образуя печёночно-поджелудочную ампулу (фатерову ампулу). Ампула образует выпячивание слизис­той оболочки, направленное в просвет кишки, — большой сосочек двенадцатиперстной кишки (фате-рое сосочек). Примерно у 12—15% обследованных общий жёлчный проток и проток поджелудочной железы открываются в просвет двенадцатиперст­ной кишки раздельно.

 

 

Рис. 1-6. Жёлчный пузырь и жёлчные пути. См. также цветную иллюстрацию на с. 766.

 

 

Размеры общего жёлчного протока при опреде­лении разными методами оказываются неодина­ковыми. Диаметр протока, измеренный при опе­рациях, колеблется от 0,5 до 1,5 см. При эндоско­пической холангиографии диаметр протока обычно менее 11 мм, а диаметр более 18 мм считается па­тологическим [28]. При ультразвуковом исследо­вании (УЗИ) в норме он ещё меньше и составляет 2—7 мм; при большем диаметре общий жёлчный проток считается расширенным.

Часть общего жёлчного протока, проходящая в стенке двенадцатиперстной кишки, окружена ва­лом продольных и круговых мышечных волокон, который называется сфинктером Одди.

Жёлчный пузырь — грушевидный мешок длиной 9 см, способный вмещать около 50 мл жидкости. Он всегда располагается выше поперечной ободочной кишки, прилегает к луковице двенадцатиперстной кишки, проецируясь на тень правой почки, но рас­полагаясь при этом значительно спереди от неё.

Любое снижение концентрационной функции жёлчного пузыря сопровождается уменьшением его эластичности. Самым широким его участком явля­ется дно, которое располагается спереди; именно его можно пропальпировать при исследовании жи­вота. Тело жёлчного пузыря переходит в узкую шей­ку, которая продолжается в пузырный проток. Спи­ральные складки слизистой оболочки пузырного протока и шейки жёлчного пузыря называются заслонкой Хайстера. Мешотчатое расширение шейки жёлчного пузыря, в котором часто образуются жёлч­ные камни, носит название кармана Хартмана.

Стенка жёлчного пузыря состоит из сети мы­шечных и эластических волокон с нечётко выде­ленными слоями. Особенно хорошо развиты мы­шечные волокна шейки и дна жёлчного пузыря. Слизистая оболочка образует многочисленные неж­ные складки; железы в ней отсутствуют, однако имеются углубления, проникающие в мышечный слой, называемые криптами Люшки. Подслизис­того слоя и собственных мышечных волокон сли­зистая оболочка не имеет.

Синусы Рокитанского—Ашоффа — ветвистые инвагинации слизистой оболочки, проникающие че­рез всю толщу мышечного слоя жёлчного пузыря. Они играют важную роль в развитии острого холе­цистита и гангрены стенки пузыря.

Кровоснабжение. Жёлчный пузырь снабжается кровью из пузырной артерии. Это крупная, изви­листая ветвь печёночной артерии, которая может иметь различное анатомическое расположение. Более мелкие кровеносные сосуды проникают из печени через ямку жёлчного пузыря. Кровь из жёлч­ного пузыря через пузырную вену оттекает в систе­му воротной вены.

Кровоснабжение супрадуоденального отдела жёлч­ного протока осуществляется в основном сопровож­дающими его двумя артериями. Кровь в них посту­пает из гастродуоденальной (снизу) и правой печё­ночной (сверху) артерий, хотя возможна их связь и с другими артериями. Стриктуры жёлчных протоков после повреждения сосудов можно объяснить осо­бенностями кровоснабжения жёлчных протоков [29].

Лимфатическая система. В слизистой оболочке жёлчного пузыря и под брюшиной находятся мно­гочисленные лимфатические сосуды. Они проходят через узел у шейки жёлчного пузыря к узлам, распо­ложенным по ходу общего жёлчного протока, где соединяются с лимфатическими сосудами, отводя­щими лимфу от головки поджелудочной железы.

Иннервация. Жёлчный пузырь и жёлчные прото­ки обильно иннервированы парасимпатическими и симпатическими волокнами.

 

Развитие печени и жёлчных протоков

 

Печень закладывается в виде полого выпячива­ния энтодермы передней (двенадцатиперстной) кишки на 3-й неделе внутриутробного развития. Вы­пячивание разделяется на две части — печёночную и билиарную. Печёночная часть состоит из бипотентных клеток-предшественниц, которые затем дифференцируются в гепатоциты и дуктальные клет­ки, образующие ранние примитивные жёлчные про­токи — дуктальные пластинки. При дифференци­ровке клеток в них изменяется тип цитокератина [42]. Когда в эксперименте удаляли ген c-jun, вхо­дящий в состав комплекса активации генов API, развитие печени прекращалось [21]. В норме быст­рорастущие клетки печёночной части выпячивания энтодермы перфорируют смежную мезодермальную ткань (поперечную перегородку) и встречаются с растущими в её направлении капиллярными спле­тениями, исходящими из желточной и пупочной вен. Из этих сплетений в дальнейшем образуются сину­соиды. Билиарная часть выпячивания энтодермы, со­единяясь с пролиферирующими клетками печёноч­ной части и с передней кишкой, образует жёлчный пузырь и внепеченочные жёлчные протоки. Жёлчь начинает выделяться приблизительно на 12-й неде­ле. Из мезодермальной поперечной перегородки об­разуются гемопоэтические клетки, клетки Купфера и клетки соединительной ткани. У плода печень выполняет в основном функцию гемопоэза, кото­рая в последние 2 мес внутриутробной жизни зату­хает, и к моменту родов в печени остаётся только небольшое количество гемопоэтических клеток.

 

Анатомические аномалии печени

 

Благодаря широкому применению КТ и УЗИ появилось больше возможностей выявить анато­мические аномалии печени.

Добавочные доли. У свиньи, собаки и верблюда печень разделена тяжами соединительной ткани на отдельно расположенные доли. Иногда такой ата­визм наблюдается и у человека (описано наличие до 16 долей). Эта аномалия встречается редко и не имеет клинического значения. Доли мелкие и обычно располагаются под поверхностью печени так, что их невозможно выявить при клиническом обследовании, но можно видеть при сканирова­нии печени, операции или на аутопсии. Изредка они располагаются в грудной полости. У дополни­тельной доли может быть собственная брыжейка, содержащая печёночную артерию, воротную вену, жёлчный проток и печёночную вену [32]. Она мо­жет перекручиваться, что требует хирургического вмешательства.

Доля Риделя |35], встречающаяся довольно часто, выглядит как вырост правой доли печени, по фор­ме напоминающий язык. Она является лишь вари­антом анатомического строения, а не истинной добавочной долей. Чаще встречается у женщин. Доля Риделя выявляется как подвижное образова­ние в правой половине живота, которое смещается при вдохе вместе с диафрагмой. Она может опус­каться вниз, достигая правой подвздошной облас­ти. Её легко спутать с другими объёмными образо­ваниями этой области, особенно с опущенной пра­вой почкой. Доля Риделя обычно клинически не проявляется и не требует лечения. Долю Риделя и другие особенности анатомического строения можно выявить при сканировании печени.

Кашлевые бороздки печени — параллельно распо­ложенные углубления на выпуклой поверхности правой доли. Обычно их бывает от одной до шес­ти и они проходят спереди назад, несколько уг­лубляясь кзади. Считается, что образование этих бороздок связано с хроническим кашлем.

Корсет печени [31] — так называется борозда или стебелек фиброзной ткани, проходящий по перед­ней поверхности обеих долей печени сразу под краем рёберной дуги. Механизм образования сте­белька неясен, но известно, что он встречается у пожилых женщин, которые много лет носили кор­сет. Он выглядит как образование в брюшной полости, расположенное спереди и ниже печени и по плотности не отличающееся от неё. Оно может быть принято за опухоль печени.

Атрофия долей. Нарушение кровоснабжения в воротной вене или оттока жёлчи от доли печени может вызвать её атрофию. Обычно она сочетает­ся с гипертрофией долей, не имеющих таких на­рушений. Атрофия левой доли нередко обнаружи­вается при аутопсии или сканировании и, вероят­но, связана со снижением кровоснабжения через левую ветвь воротной вены. Размеры доли умень­шаются, капсула становится более толстой, разви­вается фиброз, и усиливается рисунок сосудов и жёлчных протоков. Патология сосудов может быть врождённой [13].

Наиболее частой причиной атрофии долей в на­стоящее время является обструкция правого или левого печёночного протока вследствие доброка­чественной стриктуры или холангиокарциномы [20]. Обычно при этом повышается уровень ЩФ. Жёлч­ный проток внутри атрофичной доли может быть не расширенным. Если не развился цирроз, устра­нение обструкции приводит к обратному разви­тию изменений в паренхиме печени. Отличить ат­рофию при билиарной патологии от атрофии в ре­зультате нарушения портального кровотока можно с помощью сцинтиграфии с меченным ^99mТе иминодиацетатом (ИДА) и с коллоидом. Малые раз­меры доли при нормальном захвате ИДА и колло­ида свидетельствуют о нарушении портального кро­вотока как причине атрофии. Снижение или отсутствие захвата обоих изотопов характерно для патологии жёлчных путей.

Агенезия правой доли [33]. Это редкое пораже­ние может быть случайно выявлено при исследо­вании по поводу какого-либо заболевания жёлч­ных путей и сочетаться с другими врождёнными аномалиями. Оно может вызвать пресинусоидальную портальную гипертензию. Другие сегменты печени подвергаются компенсаторной гипертро­фии. Её необходимо отличать от долевой атрофии вследствие цирроза или холангиокарциномы, ло­кализующейся в области ворот печени.

Анатомические аномалии жёлчного пузыря и жёлч­ных путей описаны в главе 30.

 

Границы печени (рис. 1-7, 1-8)

 

Печень. Верхняя граница правой доли проходит на уровне V ребра до точки, расположенной на 2 см медиальнее правой среднеключичной линии (на 1 см ниже правого соска). Верхняя граница левой доли проходит по верхнему краю VI ребра до точки пересечения с левой среднеключичной линией (на 2 см ниже левого соска). В этом месте печень отделяется от верхушки сердца только диа­фрагмой.

Нижний край печени проходит наискось, под­нимаясь от хрящевого конца IX ребра справа к хря­щу VIII ребра слева. По правой среднеключичной линии он расположен ниже края рёберной дуги не более чем на 2 см. Нижний край печени пересека­ет срединную линию тела примерно посередине расстояния между основанием мечевидного отрост­ка и пупком, а левая доля заходит лишь на 5 см за левый край грудины.

 

 

Рис. 1-7. Границы печени.

 

 

Жёлчный пузырь. Обычно его дно находится у наружного края правой прямой мышцы живота, в месте её соединения с правой рёберной дугой (хрящ IX ребра; рис. 1-8). У тучных людей трудно найти правый край прямой мышцы живота, и тогда про­екцию жёлчного пузыря определяют по методу Грея Тернера. Для этого проводят линию от верхней передней подвздошной ости через пупок; жёлчный пузырь располагается в точке её пересечения с правой рёберной дугой. При определении проек­ции жёлчного пузыря по этой методике необходи­мо учитывать телосложение обследуемого. Дно жёлчного пузыря иногда может располагаться ниже гребня подвздошной кости.

 

Методы обследования

 

Печень. Нижний край печени следует пальпи­ровать правее прямой мышцы живота. Иначе мож­но ошибочно принять за край печени верхнюю перемычку влагалища прямой мышцы.

При глубоком вдохе край печени смещается на 1—3 см книзу, и в норме его можно пропальпировать. Край печени может быть чувствительным, ровным или неровным, плотным или мягким, ок­руглым или заострённым. Нижний край печени может сместиться книзу при низком стоянии диа­фрагмы, например при эмфиземе лёгких. Особен­но выражена подвижность края печени у спорт­сменов и у певцов. При некотором навыке больные могут очень эффектно «выстреливать» пе­ченью. Таким же образом можно пропальпировать и нормальную селезёнку. При злокачествен­ных новообразованиях, поликистозе или болезни Ходжкина, амилоидозе, застойной сердечной не­достаточности, выраженной жировой инфильтра­ции печень может пальпироваться ниже пупка. Быстрое изменение размеров печени возможно при успешном лечении застойной сердечной не­достаточности, разрешении холестатической жел­тухи, коррекции тяжёлого диабета или при ис­чезновении жира из гепатоцитов. Поверхность печени можно пропальпировать в эпигастральной области; при этом обращают внимание на любые её неровности или болезненность. Увеличенная хвостатая доля, например при синдроме Бадда— Киари или в некоторых случаях цирроза печени, может пальпироваться как объёмное образование в эпигастральной области.

Пульсацию печени, обычно связанную с недо­статочностью трёхстворчатого клапана, можно про­пальпировать, располагая одну руку позади ниж­них рёбер справа, а другую — на передней брюш­ной стенке.

 

 

Рис. 1-8. Проекция жёлчного пузыря на поверхность тела. Метод 1 — жёлчный пузырь находится в месте пересечения наружного края правой прямой мышцы живота и хряща IX ребра. Метод 2 — ли­ния, проведённая от левой верхней пе­редней подвздошной ости через пупок, пересекает край рёберной дуги в проек­ции жёлчного пузыря.

 

 

Верхнюю границу печени можно определить при относительно сильной перкуссии от уровня сосков по направлению книзу. Нижнюю границу опреде­ляют при слабой перкуссии от пупка в направлении рёберной дуги. Перкуссия позволяет определить раз­меры печени и является единственным клиничес­ким методом выявления малых размеров печени.

Размер печени определяют, измеряя расстояние по вертикали между высшей и низшей точкой пе­чёночной тупости при перкуссии по среднеклю­чичной линии. Обычно он равен 12—15 см. Ре­зультаты перкуторного определения размеров пе­чени столь же точны, как и результаты УЗИ [38|.

При пальпации и аускультации можно обнару­жить шум трения, обычно обусловленный недав­ней биопсией, опухолью или перигепатитом [17|. При портальной гипертензии между пупком и ме­чевидным отростком прослушивается венозный шум. Артериальный шум над печенью свидетель­ствует о первичном раке печени или остром алко­гольном гепатите.

Жёлчный пузырь удается пальпировать только при его растяжении. Он прощупывается в виде груше­видного образования, обычно длиной около 7 см.

У худых людей иногда можно видеть его выбуха­ние через переднюю брюшную стенку. При вдохе жёлчный пузырь смещается книзу; при этом его можно отвести в сторону. Перкуторный звук не­посредственно передаётся на париетальную брю­шину, поскольку толстая кишка редко прикрыва­ет жёлчный пузырь. Тупой звук в проекции жёлч­ного пузыря переходит в печёночную тупость.

Обращают внимание на болезненность живота. Воспаление жёлчного пузыря сопровождается по­ложительным симптомом Мэрфи: невозможностью глубоко вдохнуть при давлении пальцами иссле­дующего под краем печени. Это объясняется тем, что воспалённый жёлчный пузырь прижимается к пальцам и возникающая боль не позволяет боль­ному вдохнуть.

Увеличение жёлчного пузыря следует отличать от опущения правой почки. Последняя более под­вижна, её можно сместить к тазу; кпереди от неё лежит резонирующая толстая кишка. Узлы реге­нерации или злокачественных опухолей более плот­ные при пальпации.

Методы визуализации. Определить размеры пе­чени и отличить истинное увеличение печени от её смещения можно с помощью обзорной рентге­нограммы брюшной полости, включая диафрагму. При неглубоком вдохе диафрагма справа распола­гается сзади на уровне XI ребра и спереди на уровне VI ребра.

Кроме того, размеры, поверхность и консистен­цию печени можно оценить с помощью УЗИ, КТ и магнитно-резонансной томографии.

 

Морфология печени

 

В 1833 г. Кирнан ввёл понятие о дольках печени как основе её архитектоники. Он описал чётко очерченные дольки пирамидальной формы, состо­ящие из центрально расположенной печёночной вены и периферически расположенных порталь­ных трактов, содержащих жёлчный проток, ветви воротной вены и печёночной артерии. Между эти­ми двумя системами располагаются балки гепато­цитов и содержащие кровь синусоиды.

С помощью стереоскопической реконструкции и сканирующей электронной микроскопии пока­зано, что печень человека состоит из столбиков гепатоцитов, отходящих от центральной вены, в правильном порядке чередующихся с синусоида­ми (рис. 1-9).

Ткань печени пронизана двумя системами кана­лов — портальными трактами и печёночными цент­ральными каналами, которые расположены таким образом, что не касаются друг друга; расстояние между ними составляет 0,5 мм (рис. 1-10). Эти си­стемы каналов расположены перпендикулярно друг другу. Синусоиды распределяются неравномерно, обычно проходя перпендикулярно линии, соеди­няющей центральные вены. Кровь из терминаль­ных ветвей воротной вены попадает в синусоиды; при этом направление кровотока определяется более высоким давлением в воротной вене по срав­нению с центральной.

Центральные печёночные каналы содержат истоки печёночной вены. Они окружены пограничной пла­стинкой печёночных клеток.

Портальные триады (синонимы: портальные тракты, глиссонова капсула) содержат терминаль­ные ветви воротной вены, печёночную артериолу и жёлчный проток с небольшим количеством круг­лых клеток и соединительной ткани (рис. 1-11). Они окружены пограничной пластинкой печёноч­ных клеток.

Анатомическое деление печени проводят по функциональному принципу. Согласно традицион­ным представлениям, структурная единица пече­ни состоит из центральной печёночной вены и ок­ружающих её гепатоцитов. Однако Раппапорт [34] предлагает выделять ряд функциональных ацинусов, в центре каждого из которых лежит порталь­ная триада с терминальными ветвями портальной вены, печёночной артерии и жёлчного протока — зона 1 (рис. 1-12 и 1-13). Ацинусы расположены веерообразно, в основном перпендикулярно по от­ношению к терминальным печёночным венам со­седних ацинусов. Периферические, хуже кровоснабжаемые отделы ацинусов, прилежащие к тер­минальным печёночным венам (зона 3), наиболее страдают от повреждения (вирусного, токсическо­го или аноксического). В этой зоне локализуются мостовидные некрозы. Области, расположенные ближе к оси, образованной приносящими сосуда­ми и жёлчными протоками, более жизнеспособ­ны, и позднее в них может начаться регенерация печёночных клеток. Вклад каждой из зон ацинуса в регенерацию гепатоцитов зависит от локализа­ции повреждения [30, 34].

 

 

Рис. 1-9. Структура печени человека в норме.

 

 

 

Рис. 1-10. Гистологическое строение пе­чени в норме. Н — терминальная печё­ночная вена; Р — портальный тракт. Ок­раска гематоксилином и эозином, х60. См. также цветную иллюстрацию на с. 767.

 

 

Рис. 1-11. Портальный тракт в норме. А — печёночная артерия; Ж — жёлчный про­ток. В — портальная вена. Окраска гематоксилином и эозином. См. также цветную иллюстрацию на с. 767.

 

 

Печёночные клетки (гепатоциты) составляют око­ло 60% массы печени. Они имеют полигональную форму и диаметр, равный приблизительно 30 мкм. Это одноядерные, реже многоядерные клетки, ко­торые делятся путём митоза. Продолжительность жизни гепатоцитов у экспериментальных животных составляет около 150 дней. Гепатоцит граничит с синусоидом и пространством Диссе, с жёлчным канальцем и соседними гепатоцитами. Базальной мембраны у гепатоцитов нет.

Синусоиды выстланы эндотелиальными клетка­ми. К синусоидам относятся фагоцитирующие клет­ки ретикулоэндотелиальной системы (клетки Купфера), звёздчатые клетки, также называемые жирозапасающими, клетками Ито или липоцитами.

В каждом миллиграмме нормальной печени че­ловека содержится приблизительно 202•10³ клеток, из которых 171•10³ являются паренхиматозными и 31•10³ — литоральными (синусоидальные, в том числе клетки Купфера).

Пространством Диссе называется тканевое про­странство между гепатоцитами и синусоидальными эндотелиальными клетками. В перисинусоидальной соединительной ткани проходят лимфатические сосуды, которые на всём протяжении выстланы эндотелием. Тканевая жидкость просачивается через эндотелий в лимфатические сосуды.

 

 

Рис. 1-12. Функциональный ацинус (по Раппапорту). Зона 1 примыкает к входной (портальной) системе. Зона 3 примы­кает к выводящей (печёночной) системе.

 

 

Ветви печёночной артериолы образуют сплетение вокруг жёлчных протоков и впадают в синусои­дальную сеть на различных её уровнях. Они снаб­жают кровью структуры, расположенные в порталь­ных трактах. Прямых анастомозов между печёноч­ной артерией и воротной веной нет.

Экскреторная система печени начинается с жёлч­ных канальцев (см. рис. 13-2 и 13-3). Они не имеют стенок, а являются просто углублениями на контак­тирующих поверхностях гепатоцитов (см. рис. 13-1), которые покрыты микроворсинками. Плазмати­ческая мембрана пронизана микрофиламентами, образующими поддерживающий цитоскелет (см. рис. 13-2). Поверхность канальцев отделена от ос­тальной межклеточной поверхности соединитель­ными комплексами, состоящими из плотных кон­тактов, щелевых контактов и десмосом. Внутридоль­ковая сеть канальцев дренируется в тонкостенные терминальные жёлчные протоки или дуктулы (холангиолы, канальцы Геринга), выстланные куби­ческим эпителием. Они заканчиваются в более круп­ных (междольковых) жёлчных протоках, расположен­ных в портальных трактах. Последние разделяются на мелкие (диаметром менее 100 мкм), средние (±100 мкм) и крупные (более 100 мкм).

 

 

Рис. 1-13. Кровоснабжение простого ацинуса печени, зональное расположение кле­ток и микроциркуляторное периферичес­кое русло. Ацинус занимает примыкающие секторы соседних шестиугольных полей. Зоны 1, 2 и 3 соответственно представля­ют области, снабжаемые кровью с I, II и III степенью содержания кислорода и пи­тательных веществ. В центре этих зон находятся терминальные ветви принося­щих сосудов, жёлчных протоков, лимфа­тических сосудов и нервов (PS), а сами зоны простираются до треугольных пор­тальных полей, из которых выходят эти ветви. Зона 3 оказывается на периферии микроциркуляторного русла ацинуса, по­скольку её клетки так же удалены от аф­ферентных сосудов своего ацинуса, как и от сосудов соседнего ацинуса. Перивенулярная область образуется наиболее уда­лёнными от портальной триады частями зоны 3 нескольких прилежащих ацину-сов. При повреждении этих зон повреж­дённая область приобретает вид морской звезды (затемнённая область вокруг тер­минальной печёночной венулы, располо­женной в её центре — ЦПВ). 1, 2, 3 — зоны микроциркуляции; Г, 2', 3' — зоны соседнего ацинуса [34]. См. также цветную иллюстрацию на с. 768.

 

 

Электронная микроскопия и функция клеток печени (рис. 1-14, Т-15)

 

Поверхность гепатоцитов ровная, за исключени­ем нескольких участков прикрепления (десмосом). Из них в просвет жёлчных канальцев выдаются рав­номерно расположенные микроворсинки одинако­вых размеров. На поверхности, обращённой к си­нусоиду, располагаются микроворсинки разной дли­ны и диаметра, проникающие в перисинусоидальное тканевое пространство. Наличие микроворсинок свидетельствует об активной секреции или абсорб­ции (в основном жидкости).

Ядро содержит дезоксирибонуклеопротеин. Пе­чень человека после полового созревания содер­жит тетраплоидные ядра, а в возрасте 20 лет — также октоплоидные ядра. Считается, что повы­шенная полиплоидность свидетельствует о пред­раковом состоянии. В хроматиновой сети обнару­живаются одно или два ядрышка. Ядро имеет двой­ной контур и содержит поры, обеспечивающие обмен с окружающей цитоплазмой.

Митохондрии также имеют двойную мембрану, внутренний слой которой образует складки, или кристы. Внутри митохондрий протекает огромное количество процессов, в частности окислительное фосфорилирование, при которых происходит ос­вобождение энергии. В митохондриях содержится много ферментов, в том числе участвующих в цикле лимонной кислоты и бета-окислении жирных кис­лот. Энергия, высвобождающаяся в этих циклах, затем запасается в виде АДФ. Здесь протекает так­же синтез гема.

Шероховатая эндоплазматическая сеть (ШЭС) выглядит как ряд пластинок, на которых распола­гаются рибосомы. При световой микроскопии они окрашиваются базофильно. В них синтезируются специфические белки, особенно альбумин, белки свёртывающей системы крови и ферменты. При этом рибосомы могут сворачиваться в спираль, образуя полисомы. В ШЭС синтезируется Г-6-Фаза. Из свободных жирных кислот синтезируются три­глицериды, которые в виде липопротеидных комп­лексов секретируются путём экзоцитоза. ШЭС мо­жет участвовать в глюкогенезе.

 

 

Рис. 1-14. Органеллы гепатоцита.

 

 

Гладкая эндоплазматическая сеть (ГЭС) образует тубулы и везикулы. Она содержит микросомы и является местом конъюгации билирубина, деток­сикации многих лекарств и других токсичных ве­ществ (система Р450). Здесь синтезируются стерои­ды, в том числе холестерин и первичные жёлчные кислоты, которые конъюгируют с аминокислотами глицином и таурином. Индукторы ферментов, на­пример фенобарбитал, увеличивают размеры ГЭС.

Пероксисомы располагаются поблизости от ГЭС и гранул гликогена. Их функция неизвестна.

Лизосомы — плотные тельца, примыкающие к жёлчным канальцам. Они содержат гидролитичес­кие ферменты, при выделении которых клетка разрушается. Вероятно, они выполняют функцию внутриклеточной очистки от разрушенных орга­нелл, срок жизни которых уже истёк. В них от­кладываются ферритин, липофусцин, жёлчный пигмент и медь. Внутри них можно наблюдать пиноцитозные вакуоли. Некоторые плотные тель­ца, расположенные около канальцев, называются микротельцами.

Аппарат Гольджи состоит из системы цистерн и пузырьков, которые также лежат около канальцев. Его можно назвать «складом веществ», предназна­ченных для экскреции в жёлчь. В целом эта груп­па органелл — лизосомы, микротельца и аппарат Гольджи — обеспечивает секвестрирование любых веществ, которые были поглощены и должны быть удалены, секретрированы или сохранены для ме­таболических процессов в цитоплазме. Аппарат Гольджи, лизосомы и канальцы подвергаются осо­бенно выраженным изменениям при холестазе (см. главу 13).

 

 

Рис. 1-15. Электронно-микроскопическая картина части нормального гепатоцита. Я — ядро; Яд — ядрышко; М — митохондрии; Ш — шероховатая эндоплазматическая сеть; Г — гранулы гликогена; mb — микроворсинки во внутри­клеточном пространстве; Л — лизосомы; МП — межкле­точное пространство.

 

 

Цитоплазма содержит гранулы гликогена, ли­пиды и тонкие волокна.

Цитоскелет, поддерживающий форму гепато­цита, состоит из микротрубочек, микрофиламен­тов и промежуточных филаментов [15]. Микро­трубочки содержат тубулин и обеспечивают пере­мещение органелл и везикул, а также секрецию белков плазмы. Микрофиламенты состоят из ак­тина, способны к сокращению и играют важную роль в обеспечении целостности и моторики ка­нальцев, тока жёлчи. Длинные ветвящиеся фила­менты, состоящие из цитокератинов, называют промежуточными филаментами [42]. Они соеди­няют плазматическую мембрану с перинуклеарной областью и обеспечивают стабильность и простран­ственную организацию гепатоцитов.

 

Синусоидальные клетки

 

Синусоидальные клетки (эндотелиальные клет­ки, клетки Купфера, звёздчатые и ямочные клет­ки) вместе с обращённым в просвет синусоида участком гепатоцитов образуют функциональную и гистологическую единицу [39].

Эндотелиальные клетки выстилают синусоиды и содержат фенестры, образующие ступенчатый ба­рьер между синусоидом и пространством Диссе (рис. 1-16). Клетки Купфера прикреплены к эндотелию.

Звёздчатые клетки печени располагаются в про­странстве Диссе между гепатоцитами и эндотели­альными клетками (рис. 1-17). Пространство Дис­се содержит тканевую жидкость, оттекающую да­лее в лимфатические сосуды портальных зон. При нарастании синусоидального давления выработка лимфы в пространстве Диссе увеличивается, что играет роль в образовании асцита при нарушении венозного оттока из печени.

Клетки Купфера. Это очень подвижные макро­фаги, связанные с эндотелием, которые окраши­ваются пероксидазой и имеют ядерную оболочку. Они фагоцитируют крупные частицы и содержат вакуоли и лизосомы. Эти клетки образуются из моноцитов крови и имеют лишь ограниченную способность к делению. Они фагоцитируют по механизму эндоцитоза (пиноцитоза или фагоци­тоза), который может опосредоваться рецептора­ми (абсорбционный) или происходить без участия рецепторов (жидкофазный) [41]. Клетки Купфе­ра поглощают состарившиеся клетки, инородные частицы, опухолевые клетки, бактерии, дрожжи, вирусы и паразитов. Они захватывают и перераба­тывают окисленные липопротеины низкой плот­ности (которые считаются атерогенными) [14] и удаляют денатурированные белки и фибрин при диссеминированном внутрисосудистом свёртыва­нии крови.

Клетка Купфера содержит специфические мем­бранные рецепторы для лигандов, включая фраг­мент Fc иммуноглобулина и компонент С3b ком­племента, которые играют важную роль в пред­ставлении антигена.

Клетки Купфера активируются при генерали­зованных инфекциях или травмах. Они специфи­чески поглощают эндотоксин и в ответ вырабаты­вают ряд факторов, например фактор некроза опу­холи, интерлейкины, коллагеназу и лизосомальные гидролазы. Эти факторы усиливают ощущение дискомфорта и недомогания. Токсическое действие эндотоксина, таким образом, обусловлено продуктами секреции клеток Купфера, поскольку сам по себе он нетоксичен.

 

 

Рис. 1-16. Электронная микрофотография синусоида, на которой видны фенестры (Ф), образующие ситовидные пластинки (С). П — паренхиматозная клетка; Д — пространство Диссе; М — микроворсин­ки; Э — эндотелиальная клетка.

Рис. 1-17. Электронная микрофотогра­фия звёздчатой клетки печени. Видны характерные жировые капли (Ж). С — просвет синусоида; Д — пространство Диссе. П — паренхиматозная клетка. К — жёлчный каналец. Я — ядро. М — мито­хондрия, х 12 000.

 

 

Клетка Купфера секретирует также метаболи­ты арахидоновой кислоты, в том числе простаг­ландины [39].

Клетка Купфера имеет специфические мемб­ранные рецепторы к инсулину, глюкагону и ли­попротеинам. Углеводный рецептор N-ацетилгликозамина, маннозы и галактозы может служить посредником в пиноцитозе некоторых гликопро­теинов, особенно лизосомальных гидролаз. Кроме того, он опосредует поглощение иммунных комп­лексов, содержащих IgM.

В печени плода клетки Купфера выполняют эритробластоидную функцию. Распознавание и скорость эндоцитоза клетками Купфера зависят отопсонинов, фибронектина плазмы, иммуногло­булинов и тафтсина — естественного иммуномодуляторного пептида [25|.

Эндотелиальные клетки. Эти оседлые клетки об­разуют стенку синусоидов. Фенестрированные уча­стки эндотелиальных клеток (фенестры) имеют диаметр 0,1 мкм (см. рис. 1-16) и образуют сито­видные пластинки, которые служат биологическим фильтром между синусоидальной кровью и плаз­мой, заполняющей пространство Диссе. Эндоте­лиальные клетки имеют подвижный цитоскелет, который поддерживает и регулирует их размеры [11]. Эти «печёночные сита» фильтруют макромо­лекулы различного размера. Через них не прохо­дят крупные, насыщенные триглицеридами хило­микроны, а более мелкие, бедные триглицерида­ми, но насыщенные холестерином и ретинолом остатки могут проникать в пространство Диссе [16]. Эндотелиальные клетки несколько различаются в зависимости от расположения в дольке. При ска­нирующей электронной микроскопии видно, что количество фенестр может значительно уменьшать­ся с образованием базальной мембраны [22]; осо­бенно ярко эти изменения проявляются в зоне 3 у больных алкоголизмом.

Синусоидальные эндотелиальные клетки актив­но удаляют из кровообращения макромолекулы и мелкие частицы с помощью рецепторно-опосредованного эндоцитоза [40]. Они несут поверхностные рецепторы к гиалуроновой кислоте (главный поли­сахаридный компонент соединительной ткани), хондроитинсульфату и гликопротеину, содержаще­му на конце маннозу, а также рецепторы типа II и III к фрагментам Fc IgG и рецептор к белку, связы­вающему липополисахариды [37]. Эндотелиальные клетки выполняют очистительную функцию, уда­ляя ферменты, повреждающие ткани, и патоген­ные факторы (в том числе микроорганизмы). Кро­ме того, они очищают кровь от разрушенного кол­лагена и связывают и поглощают липопротеины.

Звёздчатые клетки печени (жирозапасающие клетки, липоциты, клетки Ито). Эти клетки рас­положены в субэндотелиальном пространстве Дис­се. Они содержат длинные выросты цитоплазмы, некоторые из которых тесно контактируют с па­ренхиматозными клетками, а другие достигают нескольких синусоидов, где могут участвовать в регуляции кровотока и, таким образом, влиять на портальную гипертензию [6]. В нормальной пече­ни эти клетки являются как бы основным местом хранения ретиноидов; морфологически это про­является в виде жировых капель в цитоплазме. Пос­ле выделения этих капель звёздчатые клетки ста­новятся похожими на фибробласты. Они содержат актин и миозин и сокращаются при воздействии эндотелина-1 и вещества Р [36]. При повреждении гепатоцитов звёздчатые клетки утрачивают жиро­вые капли, пролиферируют, мигрируют в зону 3, приобретают фенотип, напоминающий фенотип миофибробластов, и вырабатывают коллаген типа I, III и IV, а также ламинин. Кроме того, они выде­ляют протеиназы клеточного матрикса и их инги­биторы, например тканевый ингибитор металлопро­теиназ (см. главу 19) [4, 23]. Коллагенизация про­странства Диссе приводит к снижению поступле­ния в гепатоцит субстратов, связанных с белком [46].

Ямочные клетки. Это очень подвижные лимфо­циты — естественные киллеры, прикреплённые к обращённой в просвет синусоида поверхности эн­дотелия [10]. Их микроворсинки или псевдоподии проникают сквозь эндотелиальную выстилку, со­единяясь с микроворсинками паренхиматозных клеток в пространстве Диссе. Эти клетки живут недолго и обновляются за счёт лимфоцитов цир­кулирующей крови, дифференцирующихся в си­нусоидах [43]. В них обнаруживаются характер­ные гранулы и пузырьки с палочками в центре. Ямочные клетки обладают спонтанной цитоток­сичностью по отношению к опухолевым и инфи­цированным вирусом гепатоцитам.

 

Взаимодействия синусоидальных клеток

 

Между клетками Купфера и эндотелиальными клетками, как и между клетками синусоидов и гепатоцитами, происходит сложное взаимодей­ствие. Активация клеток Купфера липополиса­харидами подавляет поглощение гиалуроновой кислоты эндотелиальными клетками. Этот эффект, возможно, опосредуется лейкотриенами [12]. Об­разованные клетками синусоидов цитокины могут как стимулировать, так и подавлять пролифера­цию гепатоцитов [26].

 

Внеклеточный матрикс

 

Внеклеточный матрикс становится видимым только при заболеваниях печени. В пространстве Диссе можно обнаружить все главные компоненты базальной мембраны, в том числе коллаген типа IV, ламинин, гепарансульфат, протогликан и фиб­ронектин [9]. Все клетки, образующие синусоид, могут участвовать и в образовании матрикса. Мат­рикс, находящийся в пространстве Диссе, влияет на функцию гепатоцитов, изменяя экспрессию тка­неспецифических генов, например гена альбумина, а также количество и порозность синусоидальных фенестраций [27]. Это может иметь значение для регенерации печени.

 

Нарушение микроциркуляции печени при патологии [46]

 

При заболеваниях печени, например при алкоголь­ном поражении, может нарушаться микроциркуля­ция печени из-за коллагенизации пространства Дис­се, образования базальной мембраны под эндотели­ем и изменения его фенестрированности [22]. Все эти процессы наиболее выражены в зоне 3. Они приводят к потере питательных веществ, предназначен­ных для гепатоцитов, и к развитию портальной ги­пертензии.

 

Адгезивные молекулы

 

При воспалении в печени часто обнаруживается инфильтрация лимфоцитами. Рецепторы на поверх­ности лимфоцитов, антиген, ассоциированный с функцией лейкоцитов (LFA-1), и молекулы меж­клеточной адгезии (ICAM-1 и ICAM-2) взаимо­действуют между собой. В норме ICAM-1 эксп­рессируется в основном на клетках, выстилающих синусоиды, и в незначительной степени — на пор­тальном и печёночном эндотелии (рис. 1-18) [1]. При реакциях отторжения трансплантата выявле­на индукция ICAM-1 в эпителии жёлчных путей, эндотелии сосудов и в перивенулярных гепатоци­тах. Экспрессия этих молекул адгезии на клетках жёлчных протоков показана при первичном били­арном циррозе и первичном склерозирующем хо­лангите [2].

 

Функциональная неоднородность [18]

 

Функции клеток, расположенных в периферичес­кой зоне кровообращения ацинуса, примыкающей к терминальным печёночным венам (зона 3), отли­чаются от функции клеток, примыкающих к тер­минальным печёночным артериям и портальным венам (зона 1; см. рис. 1-12 и 1-13; табл. 1-1) [191.

Ферменты цикла Кребса (ферменты синтеза мочевины и глутаминазы) в наиболее высоких кон­центрациях обнаруживаются в зоне 1, в то время как глутаминсинтетаза — в околовенозной зоне.

 

 

Рис. 1-18. Ткань нормальной печени, окрашенная на ICAM-1. Видно диффузное окрашивание клеток, выстилающих си­нусоиды, слабое окрашивание мембран некоторых гепато­цитов; жёлчные протоки не окрашиваются. См. также цветную иллюстрацию на с. 768.

 

 

Очевидно, что эти зоны различаются по снаб­жению кислородом: клетки зоны 3 получают кис­лород в последнюю очередь и особенно склонны к аноксическому повреждению.

Ферменты цитохрома Р450, участвующие в ме­таболизме лекарств, в основном сосредоточены в зоне 3. Это особенно ярко проявляется при ин­дукции ферментов, например, фенобарбиталом. Наиболее высокие концентрации токсичных про­дуктов метаболизма лекарств обнаруживаются в гепатоцитах зоны 3. Кроме того, в них снижена концентрация глутатиона, поэтому гепатоциты зоны 3 оказываются особенно восприимчивыми к лекарственным повреждениям печени.

 

Таблица 1-1. Метаболизм гепатоцитов в зависимости от их расположения в зоне 3 (центральной) или в зоне 1 (перипортальной) [19]

 

	Зона 1	Зона 3
углеводы	Гликонеогенез	Гликолиз
Белки	Синтез альбумина и фибриногена	Синтез альбумина и фибриногена
Цитоxром P450	+	++
После воздействия фенобарбиталом	+	++++++++
Глутатион	++	—
Снабжение кислородом	+ + +	+
Образование жёлчи, зависящее от желчных кислот	++	—
Образование желчи, не зависящее от жёлчных уислот	—	++
Синусоиды	Мелкие Много анастомозов	Прямые Радиальные

 

Гепатоциты зоны 1 получают кровь с более вы­сокой концентрацией жёлчных кислот и поэтому играют особенно важную роль в образовании жёл­чи, зависящем от жёлчных кислот. Гепатоциты зоны 3 участвуют в образовании жёлчи, не завися­щем от жёлчных кислот. Кроме того, имеются зо­нальные различия в скорости переноса веществ из синусоидов в жёлчные канальцы.

Причины метаболических различий между зо­нами различны. Одни функции (гликонеогенез, гликолиз, кетогенез) зависят от направления дви­жения крови по синусоидам, другие (осуществля­емые цитохромом Р450) — от скорости транскрип­ции генов, которая неодинакова в перивенулярных и перипортальных гепатоцитах [18]. В печени плода выявлены различия в экспрессии глутамин-синтетазы в разных участках ацинуса.

 

Перенос через синусоидальную мембрану [5]

 

Синусоидальная мембрана гепатоцита представ­ляет собой домен, который содержит большое ко­личество рецепторов и обладает высокой метабо­лической активностью. Он отделён от жёлчного канальца латеральным доменом, который участву­ет в межклеточном взаимодействии (см. рис. 1-14). Рецепторно-опосредованный эндоцитоз обес­печивает перенос крупных молекул, таких, как гликопротеины, факторы роста и белки-перенос­чики (трансферрин). Эти лиганды связываются с рецепторами синусоидальной мембраны, которые образуют окаймлённые клатрином ямки, обеспе­чивающие начало эндоцитоза. Судьба лиганда внутри клетки различна (рис. 1-19). Многие лиганды переносятся в лизосомы, где разрушаются, а ре­цепторы возвращаются на синусоидальную мемб­рану для повторного использования. Некоторые ли­ганды переносятся в составе пузырьков через клет­ку и выделяются в просвет жёлчных канальцев.

 

 

Рис. 1-19. Пути эндоцитоза начиная от синусоидальной мембраны. ПСМ — плазматическая синусоидальная мембрана; К — жёлчный каналец; Л — лизосома; Я — ядро; МРРЛ — место разделения рецептора и лиганда). -Рецепторы, связанные с лигандами, группируются, образуя окаймлённую ямку. Происходит эндоцитоз, приводящий к образованию окаймлённого пузырька, который затем теряет клатриновую оболочку и сливается с другими пузырьками с образованием ранней эндосомы (участок сортировки). В дальнейшем возможны следующие пути: 1 — пузырёк переносится к жёлчному канальцу, где лиганд и рецептор выделяются (трансцитоз, например, полимерного IgA); 2 — перенос лиганда и рецептора в лизосому, где они разрушаются; 3 — рецептор и лиганд переносятся в МРРЛ. Рецептор отделяется от лиганда и возвращается на плазматичес­кую мембрану синусоида. Лиганд входит в лизосому и разрушается (например, липопротеины низкой плотности, асиалогликопротеины, инсулин); 4 — лиганд и рецептор возвращаются на плазматическую мембрану (например, трансферрин и его рецептор после выделения железа).

 

 

Эпителиальные клетки жёлчных канальцев

 

Эпителиальные клетки жёлчных канальцев уда­лось выделить из печени крысы |3| и получить их короткоживущую культуру. Показано, что эти клет­ки осуществляют рецепторно-опосредованный эн­доцитоз фактора роста эпидермиса и его экзоци­тоз, регулируемый секретином |24|.

 

Глава 12. Желтуха

 

 

Обмен билирубина

 

Билирубин представляет собой конечный про­дукт распада гема. Основная часть (80—85%) би­лирубина образуется из гемоглобина и лишь не­большая часть — из других гемсодержащих белков, например цитохрома Р450 (рис. 12-1). Образование билирубина происходит в клетках ретикулоэндо­телиальной системы. Ежедневно образуется около 300 мг билирубина.

Преобразование гема в билирубин происходит с участием микросомального фермента гемоксигеназы, для работы которого требуются кислород и НАДФН. Расщепление порфиринового кольца происходит селективно в области метановой груп­пы в положении а (рис. 12-2). Атом углерода, вхо­дящий в состав a-метанового мостика, окисляется до моноксида углерода, и вместо мостика образу­ются 2 двойные связи с молекулами кислорода, поступающими извне. Образующийся в результа­те этого линейный тетрапиррол по структуре яв­ляется IX-aльфа-биливердином. Далее он преобразует­ся биливердинредуктазой, цитозольным фермен­том, в IX-aльфа-билирубин. Линейный тетрапиррол такой структуры должен растворяться в воде, в то время как билирубин является жирорастворимым веществом. Растворимость в липидах определяет­ся структурой IX-aльфа-билирубина — наличием 6 ста­бильных внутримолекулярных водородных связей [5]. Эти связи можно разрушить спиртом в диазореакции (Ван ден Берга), в которой неконъюгиро­ванный (непрямой) билирубин превращается в конъюгированный (прямой). In vivo стабильные водородные связи разрушаются этерификацией с помощью глюкуроновой кислоты.

 

 

Рис. 12-1. Обмен билирубина.

 

 

Около 20% циркулирующего билирубина обра­зуется не из гема зрелых эритроцитов, а из других источников. Небольшое количество поступает из незрелых клеток селезёнки и костного мозга. При гемолизе это количество увеличивается. Осталь­ной билирубин образуется в печени из гемсодер­жащих белков, например миоглобина, цитохромов, и из других неустановленных источников. Эта фракция увеличивается при пернициозной анемии, эритропоэтической уропорфирин и при синдроме Криглера-Найяра.

 

Транспорт и конъюгация билирубина в печени

(рис. 12-3)

 

Неконъюгированный билирубин в плазме проч­но связан с альбумином. Только очень небольшая часть билирубина способна подвергаться диализу, однако под влиянием веществ, конкурирующих с билирубином за связывание с альбумином (напри­мер, жирных кислот или органических анионов), она может увеличиваться. Это имеет важное зна­чение у новорождённых, у которых ряд лекарств (например, сульфаниламиды и салицилаты) может облегчать диффузию билирубина в головной мозг и таким образом способствовать развитию ядер­ной желтухи.

 

 

Рис. 12-2. Превращение гемоглобина в би­лирубин. М — метильная группа; В — винильная группа; П — пропионат.

 

 

Печенью выделяются многие органические анио­ны, в том числе жирные кислоты, жёлчные кисло­ты и другие компоненты жёлчи, не относящиеся к жёлчным кислотам, такие как билирубин (несмот­ря на его прочную связь с альбумином). Исследо­вания показали, что билирубин отделяется от аль­бумина в синусоидах, диффундирует через слой воды на поверхности гепатоцита |55]. Высказанные ра­нее предположения о наличии рецепторов альбу­мина не подтвердились. Перенос билирубина через плазматическую мембрану внутрь гепатоцита осу­ществляется с помощью транспортных белков, на­пример транспортного белка органических анионов [50], и/или по механизму «флип-флоп» [55]. Захват билирубина высокоэффективен благодаря его быс­трому метаболизму в печени в реакции глюкуронидизации и выделению в жёлчь, а также вследствие наличия в цитозоле связывающих белков, таких как лигандины (глутатион-8-трансфераза).

Неконъюгированный билирубин представляет со­бой неполярное (жирорастворимое) вещество. В ре­акции конъюгации он превращается в полярное (во­дорастворимое вещество) и может благодаря этому выделяться в жёлчь. Эта реакция протекает с помо­щью микросомального фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ), превращающе­го неконъюгированный билирубин в конъюгирован­ный моно- и диглюкуронид билирубина. УДФГТ является одной из нескольких изоформ фермента, обеспечивающих конъюгацию эндогенных метабо­литов, гормонов и нейротрансмиттеров.

Ген УДФГТ билирубина находится на 2-й паре хромосом. Структура гена сложная (рис. 12-4) [2, 54]. У всех изоформ УДФГТ постоянными компо­нентами являются экзоны 2—5 на 3'-конце ДНК гена. Для экспрессии гена необходимо вовлечение одного из нескольких первых экзонов. Так, для образования изоферментов билирубин-УДФГТ1*1 и 1*2 необходимо вовлечение соответственно экзонов 1А и ID. Изофермент 1*1 участвует в конъ­югации практически всего билирубина, а изофер­мент 1*2 почти или вовсе не участвует в этом [25]. Другие экзоны (IF и 1G) кодируют изоформы фенол-УДФГТ. Таким образом, выбор одной из последовательностей экзона 1 определяет субстрат­ную специфичность и свойства ферментов.

 

 

Рис. 12-3. Захват, метаболизм и секреция билирубина (БР). MOAT — мультиспецифичный транспортный белок для органических анионов.

 

 

 

Рис. 12-4. Строение гена УДФГТ 1*1, содержащего 5 экзо­нов и промоторный участок (последовательность ТАТАА). Всего может быть 10 экзонов (показан только 1). Экзон 1А (называемый также экзоном 1*1) участвует в экспрессии УДФГТ 1*1 (основного активного фермента), экзон ID (или 1*4) — в экспрессии УДФГТ 1*2.

 

 

Дальнейшая экспрессия УДФГТ 1*1 зависит так­же от промоторного участка на 5'-конце, связан­ного с каждым из первых экзонов |6|. Промотор­ный участок содержит последовательность ТАТАА.

Детали строения гена важны для понимания патогенеза неконъюгированной гипербилирубине­мии (синдромы Жильбера и Криглера—Найяра; см. соответствующие разделы), когда в печени содер­жание ферментов, ответственных за конъюгацию, снижено или они отсутствуют.

Активность УДФГТ при печёночно-клеточной желтухе поддерживается на достаточном уровне, а при холестазе даже увеличивается. У новорож­дённых активность УДФГТ низкая.

У человека в жёлчи билирубин представлен в ос­новном д и глюкуронидом. Превращение билируби­на в моноглюкуронид, а также в диглюкуронид про­исходит в одной и той же микросомальной системе глюкуронилтрансферазы [37]. При перегрузке би­лирубином, например при гемолизе, образуется преимущественно моноглюкуронид, а при умень­шении поступления билирубина или при индукции фермента возрастает содержание диглюкуронида.

Наиболее важное значение имеет конъюгация с глюкуроновой кислотой, однако небольшое коли­чество билирубина конъюгируется с сульфатами, ксилозой и глюкозой; при холестазе эти процессы усиливаются [II].

В поздних стадиях холестатической или печёночно-клеточной желтухи, несмотря на высокое содержание в плазме, билирубин в моче не выяв­ляется. Очевидно, причиной этого является обра­зование билирубина типа III, моноконъюгирован­ного, который ковалентно связан с альбумином [54]. Он не фильтруется в клубочках и, следова­тельно, не появляется в моче. Это снижает прак­тическую значимость проб, применяемых для оп­ределения содержания билирубина в моче.

Экскреция билирубина в канальцы происходит с помощью семейства АТФ-зависимых мультиспецифичных транспортных белков для органических анионов [27]. Скорость транспорта билирубина из плазмы в жёлчь определяется этапом экскреции глюкуронида билирубина.

Жёлчные кислоты переносятся в жёлчь с помо­щью другого транспортного белка. Наличие раз­ных механизмов транспорта билирубина и жёлч­ных кислот можно проиллюстрировать на приме­ре синдрома Дубина—Джонсона, при котором нарушается экскреция конъюгированного билиру­бина, но сохраняется нормальная экскреция жёлч­ных кислот. Большая часть конъюгированного билирубина в жёлчи находится в смешанных ми­целлах, содержащих холестерин, фосфолипиды и жёлчные кислоты. Значение аппарата Гольджи и микрофиламентов цитоскелета гепатоцитов для внутриклеточного транспорта конъюгированного билирубина пока не установлено.

Диглюкуронид билирубина, находящийся в жёл­чи, водорастворим (полярная молекула), поэтому в тонкой кишке не всасывается. В толстой кишке конъюгированный билирубин подвергается гидро­лизу b-глюкуронидазами бактерий с образовани­ем уробилиногенов. При бактериальном холанги­те часть диглюкуронида билирубина гидролизуется уже в жёлчных путях с последующей преципитаци­ей билирубина. Этот процесс может иметь важное значение для образования билирубиновых жёлч­ных камней.

Уробилиноген, имея неполярную молекулу, хо­рошо всасывается в тонкой кишке и в минималь­ном количестве — в толстой. Небольшое количе­ство уробилиногена, которое в норме всасывает­ся, вновь экскретируется печенью и почками {энтерогепатическая циркуляция). При нарушении функции гепатоцитов печёночная реэкскреция уро­билиногена нарушается и увеличивается почечная экскреция. Данный механизм объясняет уробилиногенурию при алкогольной болезни печени, при лихорадке, сердечной недостаточности, а также на ранних стадиях вирусного гепатита.

 

Распределение билирубина в тканях при желтухе

 

Циркулирующий билирубин, связанный с бел­ком, с трудом проникает в тканевые жидкости с низким содержанием белка. Если количество бел­ка в них увеличивается, желтуха становится более выраженной. Поэтому экссудаты обычно более желтушны, чем транссудаты.

Ксантохромия цереброспинальной жидкости бо­лее вероятна при менингите; классическим приме­ром этому может служить болезнь Вейля (желтуш­ный лептоспироз) с сочетанием желтухи и менингита.

У новорождённых может наблюдаться желтуш­ное прокрашивание базальных ганглиев головно­го мозга (ядерная желтуха), обусловленное высо­ким уровнем неконъюгированного билирубина в крови, имеющего сродство к нервной ткани.

При желтухе содержание билирубинам цереброс­пинальной жидкости небольшое: одна десятая или одна сотая от уровня билирубина в сыворотке.

При выраженной желтухе внутриглазная жид­кость может окрашиваться в жёлтый цвет, чем объясняется чрезвычайно редкий симптом — ксантопсия (больные видят окружающие предметы в жёлтом цвете).

При выраженной желтухе жёлчный пигмент по­является в моче, поте, семенной жидкости, молоке. Билирубин является нормальным компонентом си­новиальной жидкости, может содержаться и в норме.

Цвет кожи парализованных и отёчных участков тела обычно не изменяется.

Билирубин легко связывается с эластической тка­нью. Она в большом количестве содержится в коже, склерах, стенке кровеносных сосудов, поэтому эти образования легко становятся желтушными. Этим же объясняется несоответствие выраженности жел­тухи и уровня билирубина в сыворотке в периоде выздоровления при гепатите и холестазе.

 

Факторы, определяющие выраженность желтухи

 

Даже при полной обструкции жёлчных путей выраженность желтухи может варьировать. Вслед за быстрым повышением уровень билирубина в сыворотке приблизительно через 3 нед начинает снижаться, даже если обструкция сохраняется. Вы­раженность желтухи зависит как от выработки жёл­чного пигмента, так и от экскреторной функции почек. Скорость образования билирубина из гема может меняться; при этом возможно образование, помимо билирубина, и других продуктов, которые не вступают в диазореакцию. Билирубин, в основ­ном неконъюгированный, может также выделять­ся из сыворотки слизистой оболочки кишечника.

При длительном холестазе кожа приобретает зе­леноватый оттенок, вероятно вследствие отложения биливердина, не участвующего в диазореакции (Ван ден Берга), а возможно, и других пигментов.

Конъюгированный билирубин, способный раст­воряться в воде и проникать в жидкости тела, вы­зывает более выраженную желтуху, чем неконъю­гированный. Внесосудистое пространство тела больше, чем внутрисосудистое. Поэтому печёночно-клеточная и холестатическая желтуха обычно более интенсивная, чем гемолитическая.

 

Классификация желтухи

 

Существует 4 механизма развития желтухи (рис. 12-5). Во-первых, возможно повышение на­грузки билирубином на гепатоциты. Во-вторых, могут нарушаться захват и перенос билирубина в гепатоцит. В-третьих, может нарушаться процесс конъюгации. И наконец, может нарушаться экск­реция билирубина в жёлчь через канальцевую мем­брану либо развиваться обструкция более крупных жёлчных путей.

Выделяют 3 типа желтухи (рис. 12-6 и 12-7): надпечёночную, печёночную (печёночно-клеточную) и подпечёночную, или холестатическую. Эти типы желтухи, особенно печёночная и холестатическая, имеют во многом сходные проявления.

Надпечёночная желтуха. Уровень общего билиру­бина в сыворотке повышается, активность сыворо­точных трансаминаз и ЩФ сохраняется в пределах нормы. Билирубин представлен в основном неконъ­югированной фракцией. В моче билирубин не выявляется. Этот тип желтухи развивается при гемоли­зе и наследственных нарушениях обмена билирубина.

 

 

Рис. 12-5. Клиническое значение нарушения различных стадий транспорта билирубина от его образования из гема до экскреции в жёлчь в составе мицелл.

 

 

Печёночная (печёночно-клеточная) желтуха (см. главы 16 и 18) обычно развивается быстро и имеет оранжевый оттенок. Больных беспокоят выражен­ная слабость и утомляемость. Печёночная недоста­точность может быть выражена в разной степени. При лёгкой печёночной недостаточности можно выявить лишь незначительные нарушения психичес­кого статуса, более выраженная печёночная недо­статочность сопровождается появлением «хлопаю­щего» тремора, спутанности сознания и комы. Не­большая задержка жидкости может проявиться лишь увеличением массы тела, при значительной задер­жке жидкости появляются отёки и асцит. Вслед­ствие нарушения синтеза печенью факторов свёр­тывания крови возможны кровоподтёки, как после венопункций, так и спонтанные. При биохимичес­ком исследовании выявляют повышение активнос­ти сывороточных трансаминаз; при длительном те­чении заболевания возможно также снижение уров­ня альбумина в сыворотке.

 

 

Рис. 12-6. Классификация желтухи.

 

 

Холестатическая желтуха (см. главу 13) разви­вается при нарушении поступления жёлчи в две­надцатиперстную кишку. Значительного наруше­ния состояния больного (помимо симптомов ос­новного заболевания) не происходит, отмечается интенсивный зуд. Желтуха прогрессирует, в сыво­ротке повышаются уровень конъюгированного би­лирубина, активность печёночной фракции ЩФ, ГГТП, а также уровень общего холестерина и конъ­югированных жёлчных кислот. Вследствие стеато­реи уменьшается масса тела и нарушается всасы­вание витаминов А, Д, Е, К, а также кальция.

 

Диагностика желтухи

(табл. 12-1, 12-2)

 

Большое значение в установлении диагноза при желтухе имеют тщательно собранный анамнез, клиническое и лабораторное обследование и био­химический и клинический анализ крови. Необ­ходимо исследование кала, которое должно вклю­чать анализ на скрытую кровь. При исследовании мочи следует исключить повышение содержания билирубина и уробилиногена. Дополнительные ме­тоды исследования — ультразвуковое исследова­ние (УЗИ), биопсию печени и холангиографию (эндоскопическую или чрескожную) — применяют по показаниям в зависимости от типа желтухи.

 

 

Таблица 12-1. Начальные этапы диагностики при желтухе

 

Анамнез и физическое обследование Анализ мочи, кала

Биохимические показатели сыворотки Билирубин АсАТ

ЩФ, ГГТП Альбумин

Количественное определение иммуноглобулинов Общеклинические показатели крови Уровень гемоглобина, количество лейкоцитов, тромбоцитов Мазок крови

Протромбиновое время (до и после внутримышечного вве­дения витамина К) Обзорная рентгенография грудной клетки

 

 

 

 

 

Рис. 12-7. Классификация желтухи и её причины.

 

 

Анамнез

 

Выясняют профессию больного; особенно важно установить, не связана ли работа больного с кон­тактом с крысами, которые являются переносчи­ками лептоспир (болезнь Вейля), а также с потреб­лением алкоголя.

Важное значение имеет национальная принадлеж­ность больного. Например, у выходцев из стран Средиземноморья, Африки или Дальнего Востока можно заподозрить носительство HBV и HCV.

При изучении семейного анамнеза учитывают указание на желтуху, гепатит, анемию, а также спленэктомию и холецистэктомию у близких род­ственников. Отягощённый семейный анамнез об­легчает диагностику гемолитической желтухи, на­следственной гипербилирубинемии, гепатита и желчнокаменной болезни.

Выясняют, не было ли контактов с желтушны­ми больными, особенно в яслях, лагерях, боль­ницах и школах, с больными отделений гемодиа­лиза и наркоманами. Диагностическое значение могут иметь указания на инъекции в течение пос­ледних 6 мес, например переливание крови или плазмы, взятие крови на анализ, введение нарко­тиков, постановка туберкулиновой пробы, татуи­ровки, а также зубоврачебные вмешательства. Важны также указания на употребление в пищу ракообразных, а также на поездки в регионы, энде­мичные по гепатиту. Выясняют, не принимает ли больной лекарств, которые могут вызвать разви­тие желтухи.

Наличие в анамнезе диспепсии, жёлчной коли­ки и непереносимости жиров позволяет подозре­вать холедохолитиаз.

Развитие желтухи после операций на жёлчных путях возможно при оставленных камнях, травма­тической стриктуре жёлчного протока, а также при гепатите. Причиной желтухи после удаления зло­качественных новообразований могут быть мета­стазы в печень.

 

Таблица 12-2. Основные показатели при наиболее частых заболеваниях, проявляющихся желтухой

 

	Камни в общем жёлчном протоке	Рак области дуоденаль­ного сосочка	Острый вирусный гепатит	Холестатическая ле­карственная желтуха
Анамнез	Диспепсия, предшеству­ющие колики	Без особенностей	Часто указания на кон­такт с больными, инъек­ции, переливания крови	Приём лекарств
Боль	Постоянная боль в эпи­гастральной области, жёлчная колика; воз­можно отсутствие боли	Постоянная боль в эпи­гастральной области, в спине; возможно отсут­ствие боли	Боль в области печени; возможно отсутствие боли	Боль отсутствует
Зуд	+	+	Преходящий	+
Скорость развития жел­тухи	Развивается медленно	Развивается медленно	Развивается быстро	Развивается быстро
Особенности желтухи	«Флуктуирующая» или постоянная	Развивается в большин­стве случаев, но не все­гда	Развивается быстро, за­тем медленно уменьша­ется по мере выздоров­ления	Выражена в различ­ной степени, обычно мягкая
Уменьшение массы тела	Небольшое или умерен­ное	Прогрессирующее	Небольшое	Небольшое
Обследование
Аллергические проявле­ния	Часто у тучных женщин	Старше 40 лет	Обычно у молодых лиц	Часто у пожилых женщин, у больных с психозами
Выраженность желтухи	Умеренная	Значительная	Различная	Различная, иногда сопровождается высыпаниями
Асцит	0	Редко при метастазах	При тяжёлом и длитель­ном течении	0
Печень	Увеличена, слегка болез­ненна	Увеличена, безболезнен­на	Увеличена, болезненна	Слегка увеличена
Пальпируемый жёлчный пузырь	0	+ (иногда)	0	0
Болезненность в области жёлчного пузыря	+	0	0	0
Пальпируемая селезёнка	0	Иногда	У 20% больных	0
Температура	Повышена	Не всегда	Повышена только в на­чале заболевания	Повышена в начале заболевания
Лабораторные данные
Количество лейкоцитов в крови	Увеличено или нормаль­ное	Увеличено или нормаль­ное	Уменьшено	Нормальное
Лейкоцитарная формула	Повышен процент поли­морфноядерных нейтро­филов		Увеличено количество лимфоцитов	Эозинофилия в нача­ле заболевания
Кал (цвет)	Периодически светлый	Светлый	Различный, от белого до темного	Светлый
Скрытая кровь	0	+	0	0
Моча: уробилиноген или уробилин	+	Нет	Отсутствует в начале заболевания, появляется в дальнейшем	Отсутствует в начале заболевания
Уровень билирубина в сыворотке, мкмоль/л	Обычно 50 - 170	Неуклонное повышение до 250 - 500	Зависит от тяжести бо­лезни	Различный
Активность ЩФ	Более чем в 3 раза выше нормы	Более чем в 3 раза выше нормы	Менее чем в 3 раза выше нормы	Более чем в 3 раза выше нормы
Активность АсАТ	Менее чем в 5 раз выше нормы	Менее чем в 5 раз выше нормы	Более чем в 10 раз выше нормы	Более чем в 5 раз выше нормы
Компьютерная томогра­фия и ультразвуковое ис­следование	Камни в жёлчных путях; возможно расширение жёлчных путей	Расширение жёлчных путей; возможно объём­ное образование	Спленомегалия	Норма

 

Желтуха при алкоголизме обычно сопровожда­ется такими признаками, как анорексия, тошнота по утрам, понос и небольшое повышение темпе­ратуры тела. Возможна также болезненность уве­личенной печени.

Неуклонное ухудшение общего состояния и уменьшение массы тела характерны для злокаче­ственной опухоли.

Чрезвычайно большое значение имеет характер начала заболевания. Начало с тошноты, анорек­сии, отвращения к сигаретам (у курящих), а также развитие желтухи в течение нескольких часов и её быстрое прогрессирование заставляют подозревать вирусный гепатит или лекарственную желтуху. Холестатическая желтуха развивается медленнее, часто сопровождается стойким зудом. Лихорадка с ознобами свойственна холангиту, связанному с камнями или стриктурой жёлчных путей.

За несколько суток до развития печёночно-клеточной или холестатической желтухи моча темне­ет, а кал становится светлым. При гемолитичес­кой желтухе цвет кала не изменяется.

При печёночно-клеточной желтухе существенно страдает общее состояние больного; при холеста­тической желтухе единственной жалобой может быть зуд или желтуха, а симптомы обусловлены основным заболеванием, вызвавшим обструкцию.

Мягкая персистирующая желтуха различной интенсивности позволяет предполагать гемолиз. При циррозе желтуха обычно умеренная, варьиру­ет по интенсивности и не сопровождается измене­нием цвета кала, однако при присоединении ост­рого алкогольного гепатита желтуха может быть интенсивной с обесцвечиванием кала.

Боли при жёлчной колике могут продолжаться несколько часов, реже они носит перемежающий­ся характер. Боли в спине или в эпигастральной области могут быть обусловлены раком поджелу­дочной железы.

 

Обследование (рис. 12-8)

 

Возраст и пол. Жёлчные камни чаще образуются у рожавших тучных женщин среднего возраста. Распространённость вирусного гепатита А умень­шается с возрастом, однако при вирусном гепати­те В и С эта закономерность не наблюдается. С возрастом увеличивается вероятность обструкции жёлчных путей злокачественной опухолью. Лекар­ственная желтуха у детей развивается очень редко.

Осмотр. Анемия может свидетельствовать о ге­молизе, опухоли или циррозе. При выраженном уменьшении массы тела следует подозревать опу­холь. При гемолитической желтухе кожные покро­вы бледно-жёлтого цвета, при печёночно-клеточной желтухе — с оранжевым оттенком, а при длитель­ной билиарной обструкции приобретают зелёный цвет. При раке поджелудочной железы больные часто сутулятся. У больных алкоголизмом могут на­блюдаться стигмы цирроза печени. Особое внима­ние обращают на органы, в которых может локали­зоваться источник метастазов в печень (молочные железы, щитовидная железа, желудок, толстая и прямая кишка, лёгкие), а также на состояние реги­онарных лимфатических узлов.

Психический статус. Небольшое снижение ин­теллекта с минимальными изменениями личности свидетельствует в пользу печёночно-клеточной жел­тухи. Появление печёночного запаха и «хлопаю­щего» тремора указывает на возможность разви­тия печёночной комы.

Изменения кожи. Кровоподтёки могут свидетель­ствовать о нарушениях свёртывания крови. Разви­вающаяся при циррозе тромбоцитопения может проявляться пурпурой на предплечьях, в подмы­шечных впадинах или на голенях. Другие измене­ния кожи при циррозе включают сосудистые звёз­дочки, пальмарную эритему, белые ногти и выпа­дение волос в местах вторичного оволосения.

При хроническом холестазе можно выявить сле­ды расчесов, пигментацию, вызванную избыточ­ным отложением меланина, изменение пальцев в виде барабанных палочек, ксантомы на веках (ксан­телазмы), разгибательных поверхностях и в склад­ках ладоней, а также гиперкератоз.

Пигментация и язвы на голенях появляются при некоторых формах врождённой гемолитической анемии.

Следует внимательно отнестись к узлам на коже, которые могут оказаться злокачественной опухо­лью. При множественных тромбозах вен исключа­ют рак тела поджелудочной железы. Отёки лоды­жек могут свидетельствовать о циррозе, а также об обструкции нижней полой вены опухолью печени или поджелудочной железы.

Исследование живота. Расширение околопупоч­ных вен — признак усиленного коллатерального кровообращения в системе воротной вены (обыч­но вследствие цирроза). Асцит может развиться в результате цирроза печени или злокачественной опухоли. При значительно увеличенной, бугрис­той печени велика вероятность рака этого органа. Небольшие размеры печени свидетельствуют о тя­жёлом гепатите или циррозе и позволяют исклю­чить внепечёночный холестаз, при котором печень увеличена и имеет гладкую поверхность. У боль­ных алкоголизмом жировая печень и цирроз могут вызвать её равномерное увеличение. Край печени бывает болезненным при гепатите, застойной сер­дечной недостаточности, алкоголизме, бактериаль­ном холангите и иногда при опухолях. Артериаль­ный шум над печенью указывает на острый алко­гольный гепатит или на первичный рак печени.

При холедохолитиазе возможны болезненность жёлчного пузыря и симптом Мэрфи. Пальпируемый увеличенный жёлчный пузырь, иногда видимый в правом подреберье, требует исключения рака под­желудочной железы.

 

 

Рис. 12-8. Объективные признаки при желтухе.

 

 

Брюшную полость следует тщательно исследо­вать для исключения первичной опухоли. Обяза­тельно ректальное исследование.

Моча и кал. Билирубинурия — ранний признак вирусного гепатита и лекарственной желтухи. От­сутствие в моче уробилиногена позволяет предпо­лагать полную обструкцию общего жёлчного про­тока. Длительная уробилиногенурия, при которой билирубин в моче отсутствует, свидетельствует о гемолитической желтухе.

Ахоличный стул, существующий в течение дли­тельного времени, подтверждает диагноз билиар­ной обструкции. При положительной пробе на скрытую кровь исключают рак печёночно-поджелудочной ампулы, поджелудочной железы, кишеч­ника, а также портальную гипертензию.

 

Биохимический показатели сыворотки

 

Повышение уровня билирубина в сыворотке подтверждает наличие желтухи, позволяет судить о её интенсивности и наблюдать за её динамикой. Если активность ЩФ более чем в 3 раза превышает нормальную, активность ГГТП повышена и нет признаков поражения костей, вероятность холеста­за очень велика; высокая активность ЩФ наблю­дается также при небилиарном циррозе.

Уровни альбумина и глобулинов в сыворотке при кратковременной желтухе изменяются незначи­тельно. При более длительной печёночно-клеточной желтухе уровень альбумина снижается, а гло­булинов — повышается. При холестатической жел­тухе (при электрофорезе) выявляется повышение уровня a₂- и b-глобулинов, а при печёночно-клеточной желтухе — g-глобулинов.

При гепатите активность сывороточных транса­миназ повышается в большей степени, чем при хо­лестатической желтухе. Значительное преходящее по­вышение активности трансаминаз иногда наблюда­ется при острой обструкции жёлчных путей камнем.

 

Клиническое исследование крови

 

Печёночно-клеточной желтухе свойственно уменьшение количества лейкоцитов с относитель­ным лимфоцитозом. При алкогольном и тяжёлом вирусном гепатитах возможен полиморфноядерный лейкоцитоз. Количество лейкоцитов увеличивает­ся при остром холангите и опухолях. При подо­зрении на гемолиз подсчитывают количество ре­тикулоцитов, исследуют мазок крови, определяют осмотическую резистентность эритроцитов, ставят пробу Кумбса, исследуют костный мозг.

При увеличении протромбинового времени про­водят пробу с витамином К,: его внутримышечное введение по 10 мг в течение 3 дней приводит к нормализации протромбинового времени при хо­лестазе, в то время как при Печёночно-клеточной желтухе значительных изменений не происходит.

 

Рутинные диагностические исследования

 

Клиническое обследование больных с желтухой позволяет отнести их к одной из следующих групп: больные с Печёночно-клеточной желтухой; больные, у которых причиной желтухи является злокачествен­ная опухоль; больные, у которых нельзя исключить внепечёночную обструкцию жёлчных путей; боль­ные, у которых вероятность внепечёночной обструк­ции жёлчных путей велика [21]. Дальнейшее обсле­дование зависит от того, к какой группе отнесён больной (рис. 12-9), а также от оснащённости ле­чебного учреждения, степени риска диагностичес­кой процедуры и её стоимости.

У небольшого числа больных с внепечёночной билиарной обструкцией ошибочно диагностируют внутрипеченочный холестаз; гораздо чаще у боль­ных с внутрипеченочным поражением ошибочно диагностируют внепечёночную обструкцию жёлч­ных путей.

На основании данных анамнеза, обследования, клинического и биохимического исследования крови, полученных в течение первых 6 ч после госпи­тализации, разработаны компьютерные диагности­ческие модели [41]. По эффективности они не ус­тупают диагностике, проводимой гепатологом, и превосходят диагностику, проводимую терапевтом общего профиля. Частота установления правильных диагнозов на основании компьютерного алгоритма составила 70%, что совпадает с результатами обсле­дования опытным гепатологом, однако последнему требовалось меньшее количество информации [10].

 

 

Рис. 12-9. Алгоритм диагностического обследования при желтухе. ЭРХПГ — эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография; ЧЧХГ — чрескожная чреспечёноч­ная холангиография.

 

 

Рентгенологическое исследование

 

Обзорную рентгенографию грудной клетки про­водят для выявления опухолей и их метастазов, а также неровностей контура правого купола и вы­сокого стояния диафрагмы, обусловленных увели­чением печени или наличием в ней узлов.

 

Визуализация жёлчных протоков

 

Показанием к применению методов визуализа­ции жёлчных протоков служит холестаз (см. главу 29). В первую очередь дифференцируют печёночно-клеточную желтуху с обструктивной, обуслов­ленной закупоркой общего жёлчного протока и требующей хирургического лечения. Методом вы­бора являются ультразвуковое исследование (УЗИ) или компьютерная томография (КТ), которые по­зволяют установить, не расширены ли внутрипе­ченочные жёлчные протоки (см. рис. 12-6 и 13-20). Затем по показаниям проводят эндоскопичес­кую ретроградную холангиопанкреатографию или чрескожную чреспечёночную холангиографию.

 

Маркёры вирусных гепатитов

 

Серологическое исследование позволяет опре­делить маркёры HAV и HBV, а также CMV и EBV (см. главу 16). Анти-HCV удаётся обнаружить лишь через 2—4 мес после инфицирования.

 

Пункционная биопсия печени

 

При острой желтухе необходимость в биопсии печени возникает редко; её выполняют в основ­ном у больного с неясным диагнозом и при подо­зрении на внутрипеченочный генез желтухи. На­личие желтухи увеличивает риск биопсии. Наибо­лее безопасной считается биопсия иглой Менгини. Выраженная желтуха не является противопоказа­нием к биопсии печени.

При нарушениях свёртывания крови проведение обычной чрескожной биопсии опасно, в таких слу­чаях прибегают к трансъюгулярной биопсии или биопсии под контролем КТ или УЗИ с пломби­ровкой пункционного канала (см. главу 3).

Диагностика острого вирусного гепатита обыч­но не представляет трудностей. Наиболее сложна диагностика желтухи при холестазе. Тем не менее в большинстве случаев опытный гистолог может отличить картину внутрипеченочного холестаза, например при лекарственном поражении или пер­вичном билиарном циррозе, от изменений, выз­ванных обструкцией общего жёлчного протока. Од­нако установить саму причину холестаза можно лишь с гораздо меньшей достоверностью.

 

Лапароскопия

 

Темно-зелёный цвет печени и увеличенный жёлч­ный пузырь свидетельствуют в пользу внепечёноч­ной билиарной обструкции. Лапароскопия позволя­ет выявить также опухолевые узлы и выполнить их биопсию под визуальным контролем. При гепатите печень жёлто-зелёного цвета; цирротически изме­ненная печень имеет характерный вид. Лапароско­пия не позволяет дифференцировать внепечёночную билиарную обструкцию, особенно обусловленную раком крупных жёлчных протоков, и внутрипече­ночный холестаз, вызванный лекарствами.

Во время исследования необходимо получение снимков печени. При желтухе перитонеоскопия безопаснее, чем пункционная биопсия печени, но при необходимости эти два метода можно сочетать.

 

Проба с преднизолоном

 

При печёночно-клеточной желтухе назначение 30 мг преднизолона в сутки в течение 5 дней при­водит к снижению уровня билирубина на 40% [49]. Эта проба эффективна при диагностике холестати­ческого варианта гепатита А (диагноз устанавлива­ют при отсутствии в сыворотке маркёров HBV).

«Отбеливающий» эффект при назначении кор­тикостероидов не удаётся объяснить изменением продолжительности жизни эритроцитов (отража­ющей изменения в катаболизме гемоглобина) или выделением уробилиногена с калом и мочой или билирубина с мочой. Возможно, обмен билируби­на при этом происходит по другому метаболичес­кому пути.

 

Лапаротомия

 

Желтуха редко требует экстренного хирургичес­кого вмешательства (см. главу 13). При сомнениях в диагнозе целесообразно продолжить обследова­ние, так как диагностическая лапаротомия связа­на с высоким риском развития острой печёночной или почечной недостаточности. Отсрочка в опера­ции редко наносит вред больному

 

 

Хотя обычно за верхнюю границу нормального уровня билирубина в сыворотке принимают 17 мкмоль/л (0,8 мг%), почти у 5% здоровых доно­ров крови выявляются более высокие концентра­ции (20—50 мкмоль/л). Если исключить пациен­тов с гемолизом или заболеванием печена, оста­ются лица с наследственными нарушениями обмена билирубина [2]. Наиболее распространен­ное из них — синдром Жильбера [22]. Выделяют также другие синдромы. Прогноз при этих нару­шениях обмена билирубина благоприятный. Уста­новление правильного диагноза важно для устра­нения необоснованной тревоги больного. Диагноз основывается на данных семейного анамнеза, про­должительности заболевания, отсутствии стигм печёночно-клеточного поражения и спленомегалии, гемолиза, нормальной активности сывороточных трансаминаз и при необходимости — на данных биопсии печени.

Первичная гипербилирубинемия. Это очень редкое заболевание, вызванное избыточным образовани­ем рано меченного билирубина в костном мозге. Вероятной причиной этого является преждевремен­ное разрушение в костном мозге незрелых пред­шественников эритроцитов (неэффективный эрит­ропоэз). Клиническим проявлением служит ком­пенсированный гемолиз. Разрушение эритроцитов в периферической крови происходит с обычной скоростью. Заболевание, по-видимому, носит се­мейный характер [I].

 

Синдром Жильбера

 

Этот синдром назван в честь парижского тера­певта Августина Жильбера (1858— 1927) [22, 53]. Синдром определяют как доброкачественную се­мейную неконъюгированную гипербилирубинемию умеренной выраженности [уровень билирубина в сыворотке в пределах 17—85 мкмоль/л (1—5 мг%)], не связанную с гемолизом и имеющую доброкаче­ственное течение. Гипербилирубинемия носит се­мейный характер и не сопровождается нарушени­ем биохимических показателей функции печени и её гистологической картины. В популяции частота синдрома Жильбера составляет 2—5%. Он может быть случайно выявлен при профилактическом медицинском обследовании либо при обследова­нии по поводу другого заболевания (например, вирусного гепатита). Прогноз благоприятный. Желтуха выражена умеренно и имеет интермитти­рующий характер. Она может усиливаться после интеркуррентных инфекций или после голодания, иногда сопровождается слабостью, тошнотой и часто неприятными ощущениями в области пече­ни. Эти симптомы, возможно, выражены не бо­лее, чем у здоровых людей без гипербилирубине­мии [34]. Каких-либо других симптомов при об­следовании обычно выявить не удаётся, селезёнка не пальпируется.

 

Таблица 12-3. Изолированное повышение уровня билирубина в сыворотке

 

Тип билирубина	Диагностические критерии
Неконъюгированный
Гемолиз	Спленомегалия. Мазки крови. Ре­тикулоцитоз. Проба Кумбса
Синдром Жильбера	Семейный характер. Уровень били­рубина в сыворотке повышается при голодании и снижается при приёме фенобарбитала. При биоп­сии печени изменения отсутству­ют, но можно выявить снижение содержания ферментов, осуществ­ляющих конъюгацию. Активность трансаминаз нормальная
Синдром Криглера—Найяра: тип 1	Отсутствие в печени ферментов, осуществляющих конъюгацию. Приём фенобарбитала неэффекти­вен. Смерть обычно наступает в раннем возрасте на фоне ядерной желтухи
тип 2	Отсутствие в печени ферментов, осуществляющих конъюгацию, или снижение их содержания. Приём фенобарбитала эффективен
Конъюгированный
Синдром Дубина-Джонсона	При биопсии печень чёрного цве­та. При холецистографии нет на­копления контрастного вещества. Повторное повышение уровня кра­сителя при бромсульфалеиновой пробе
Синдром Ротора	При биопсии печени патологичес­кие изменения не выявляются. Холецистографическая картина нормальная. При бромсульфалеи­новой пробе краситель не захва­тывается

 

 

При синдроме Жильбера снижается связывание билирубина с глюкуроновой кислотой в печени [3] до 30% от нормального. В жёлчи увеличивается содержание преимущественно моноглюкуронида билирубина и в меньшей степени — диглюкуронида. Экспериментальной моделью этого заболе­вания служат боливийские беличьи обезьяны [38].

В основе синдрома Жильбера лежит генетичес­кий дефект — наличие на промоторном участке (А(ТА)^ТАА) гена, кодирующего УДФГТ 1*1 (см. рис. 12-4), дополнительного динуклеотида ТА, что приводит к образованию участка (А(ТА)^ТАА) [6, 31]. Этот дефект наследуется по аутосомно-рецес­сивному типу, поэтому для развития заболевания больной должен быть гомозиготным по этому ал­лелю. Полагают, что удлинение промоторной пос­ледовательности нарушает связывание фактора транскрипции IID, что приводит к уменьшению образования фермента УДФГТ 1. Однако одного только снижения синтеза ферментов недостаточ­но для развития синдрома Жильбера; необходимо также наличие других факторов, например, скры­того гемолиза и нарушения транспорта билируби­на в печени [40]. Поэтому при синдроме Жильбе­ра отмечается также небольшое нарушение выде­ления бромсульфалеина (БС) и толбутамида (препарат, который не подвергается конъюгации).

В клетках периферической крови выявляются нарушения, напоминающие смешанную порфи­рию, вероятно вследствие увеличения концентра­ции билирубина в клетках печени [29].

Синдром Жильбера может сочетаться с семей­ным повышением активности ЩФ кишечного про­исхождения [28].

Если парацетамол не связывается с глюкуроно­вой кислотой, он катаболизируется в системе ци-тохрома Р450 с образованием токсичного метабо­лита. При синдроме Жильбера наследственная недостаточность УДФГТ предрасполагает к про­явлению токсического действия парацетамола, осо­бенно при приёме его больших доз [13].

Специальные диагностические пробы при син­дроме Жильбера включают пробу с голоданием (повышение уровня билирубина в сыворотке на фоне голодания; рис. 12-10) [35], пробу с фенобарбиталом (приём фенобарбитала, индуцирующе­го конъюгирующие ферменты печени, вызывает снижение уровня билирубина; рис. 12-11), пробу с никотиновой кислотой (внутривенное введение ни­котиновой кислоты, которая уменьшает осмоти­ческую резистентность эритроцитов, вызывает по­вышение уровня билирубина) [40].

 

 

Рис. 12-10. Синдром Жильбера. На фоне диеты, содержа­щей всего 400 ккал, уровень неконъюгированного билиру­бина в сыворотке повышается [35].

 

 

Тонкослойная хроматография выявляет значи­тельно более высокую долю (по сравнению с нор­мой) неконъюгированного билирубина при хрони­ческом гемолизе или хроническом гепатите, что имеет диагностическое значение [45]. При биопсии печени выявляют снижение содержания конъюгирующих ферментов [З]. Однако синдром Жильбе­ра обычно удаётся диагностировать, не прибегая к этим специальным методам исследования.

Продолжительность жизни при синдроме Жиль­бера не ниже, чем у здоровых людей, поэтому ка­кого-либо лечения не требуется и больного дос­таточно лишь успокоить. Гипербилирубинемия сохраняется пожизненно, однако повышения смертности не происходит [34].

Уровень билирубина в сыворотке можно сни­зить с помощью фенобарбитала [4], но поскольку желтуха обычно выражена незначительно, то кос­метический эффект от такого лечения отмечается лишь у немногих больных. Необходимо предупре­дить больных, что желтуха может появиться после интеркуррентных инфекций, повторных рвот и пропущенного приёма пищи. Для страхования жиз­ни таких больных важно знать, что они относятся к группе обычного риска.

 

 

Рис. 12-11. Синдром Жильбера. Влияние фенобарбитала (60 мг 3 раза в сутки) на уровень билирубина в сыворотке [4].

 

 

Синдром Криглера—Найяра

 

При этой форме семейной негемолитической желтухи уровень неконъюгированного билируби­на в сыворотке очень высок [12]. В печени можно выявить недостаточность конъюгирующего фер­мента. Концентрация пигмента в жёлчи минималь­ная. Несмотря на токсические проявления гипер­билирубинемии, проба с БС отрицательная.

 

Тип 1

 

Синдром Криглера—Найяра типа 1 наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В печени отсут­ствует активность конъюгирующего фермента, в жёлчи —конъюгированный билирубин. В сыворот­ке не обнаруживаются глюкурониды билирубина [32]. Поскольку уровень билирубина в сыворотке со временем стабилизируется, следует предполо­жить существование альтернативного пути мета­болизма билирубина.

На молекулярном уровне дефект локализуется в одном из пяти экзонов (1А-5) гена УДФГТ 1*1 (см. рис. 12-4). При изучении мутаций, свойственных синдрому Криглера—Найяра типа 1, на клетках линии COS или на фибробластах не отмечено конъ­югации билирубина [25, 46].

Обычно, хотя и не всегда, больные погибают в течение первого года жизни на фоне ядерной жел­тухи. Приём фенобарбитала неэффективен. Крово­пускания и плазмаферез, применявшиеся для сни­жения уровня билирубина в сыворотке, давали лишь временный эффект. При фототерапии уровень би­лирубина в сыворотке удаётся снизить почти на 50%; этот метод лечения можно применять амбулаторно [19]. В течение первого или второго десятилетия жизни в любой момент может развиться энцефало­патия (ядерная желтуха). После трансплантации печени обмен билирубина нормализуется, гипер­билирубинемия исчезает, прогноз улучшается [48]. Трансплантацию следует проводить в молодом воз­расте, особенно если проведение фототерапии не­возможно [51].

У крыс Gunn, мутантной линии породы Вистар, у которых билирубин-УДФГТ отсутствует, разви­вается неконъюгированная гипербилирубинемия. Наследственный дефект соответствует синдрому Криглера-Найяра типа 1 и заключается в делеции в гене, общем для всех УДФГТ, что приводит к преждевременному появлению стоп-кодонов и синтезу дефектных неактивных изоформ УДФГТ [17]. У крыс при исследовании плацентарной ДНК удаётся проводить пренатальную диагностику не­достаточности УДФГТ [24]. Можно надеяться, что такой подход окажется полезным и для выявления синдрома Криглера—Найяратипа 1 у человека, хотя характер мутаций делает его более сложным, чем у крыс. В эксперименте на крысах Gunn внутрибрю­шинное введение изолированных гепатоцитов в микрокапсулах позволяло уменьшить гипербили­рубинемию [14|.

 

Тип 2

 

Синдром Криглера—Найяра типа 2 также насле­дуется по аутосомно-рецессивному типу. Актив­ность фермента, осуществляющего конъюгацию билирубина в печени, значительно снижается (до 10% от нормальной и менее) и не определяется обычными методами. Назначение фенобарбитала приводит к выраженному эффекту, и больные до­живают до взрослого возраста [23].

При анализе ДНК гена УДФГТ 1*1 (см. рис. 12-4) выявлены мутации в экзонах 1А-5 [7, 25]. Тем не менее при изучении экспрессии этих мутантных генов выявлена остаточная активность фермента, и этим объясняются менее высокая, чем при син­дроме Криглера—Найяра типа 1, билирубинемия, наличие глюкуронидов в моче и эффективность лечения фенобарбиталом.

У некоторых родственников больных с синдро­мом Криглера—Найяра выявляется повышение уров­ня билирубина в сыворотке, которое хотя и не столь высокое, как у больных, но превышает его уро­вень при синдроме Жильбера [31]. Анализ гена УДФГТ 1*1 позволяет предположить, что у таких пациентов имеется смешанная гетерозиготность: в одном из аллелей имеется мутация ТАТАА, свой­ственная синдрому Жильбера, а в другом — мута­ция, свойственная синдрому Криглера-Найяра [б].

Синдром Криглера—Найяра типа 2 не всегда протекает доброкачественно, и для обеспечения уровня билирубина ниже 450 мкмоль/л (26 мг%) требуется сочетание фототерапии с назначением фенобарбитала.

Различить типы 1 и 2 синдрома Криглера—Найя­ра не всегда бывает легко. Отдифференцировать их можно, оценив эффективность лечения фено­барбиталом путём определения фракций билиру­бина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии [36]. Кроме того, различить эти типы можно, определяя содержание в жёлчи жёлч­ных пигментов после назначения фенобарбитала. При типе 2 уровень билирубина в сыворотке и доля неконъюгированного билирубина снижаются, а содержание моно- и диконъюгатов в жёлчи увели­чивается. При 1 типе уровень билирубина в сыво­ротке не снижается, а в жёлчи выявляется пре­имущественно неконъюгированный билирубин [47]. По-видимому, в будущем диагностика будет основываться на экспрессии in vitro мутантной ДНК больных [46].

 

Синдром Дубина—Джонсона

 

Синдром Дубина—Джонсона — хроническое доб­рокачественное заболевание, проявляющееся не­постоянной желтухой с повышением уровня пре­имущественно конъюгированного билирубина и билирибинурией [15, 16]. Он наследуется по ауто­сомно-рецессивному типу, распространён преиму­щественно на Среднем Востоке среди иранских евреев. В основе синдрома лежит ухудшение транс­порта в жёлчь многих органических анионов, не относящихся к жёлчным кислотам, которое обус­ловлено дефектом АТФ-зависимой транспортной системы канальцев [33].

Макроскопически печень имеет зеленовато-чёр­ный цвет (желтуха с чёрной печенью; рис. 12-12 и 12-13). При гистологическом исследовании в гепа­тоцитах выявляется коричневый пигмент, не явля­ющийся ни железом, ни компонентом жёлчи. Ко­личество этого пигмента в печени и уровень били­рубинемии не связаны между собой. Химический состав пигмента не изучен. Ранее считали, что это меланин, но имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что он образуется в резуль­тате нарушения секреции анионных метаболитов тирозина, фенилаланина и триптофана [26].

 

 

Рис. 12-12. При пункционной биопсии печень больного с синдромом Дубина—Джонсона имеет черно-коричневый цвет.

 

 

 

Рис. 12-13. Гипербилирубинемия Дубина—Джонсона. Гепа­тоциты и клетки Купффера заполнены тёмным пигментом, который выявляется при окрашивании на липофусцин. Ок­раска гематоксилином и эозином, х275. См. также цветную иллюстрацию на с. 772.

 

 

При электронной микроскопии пигмент выяв­ляется в плотных тельцах, связанных с лизосома­ми (рис. 12-14).

При заболевании вирусным гепатитом у таких больных происходит временная мобилизация это­го пигмента.

Синдром Дубина—Джонсона не сопровождается зудом; активность ЩФ и уровень жёлчных кислот в сыворотке сохраняются в пределах нормальных значений.

Экскреция органических анионов в жёлчь нару­шается. Их поглощение печенью не страдает. Кон­трастное вещество, введённое при внутривенной холангиографии, не концентрируется, но при сцин­тиграфии экскреция лидофенина* свидетельству­ет об отсутствии изменений печени, жёлчных про­токов и жёлчного пузыря.

Диагностическое значение имеет задержка БС. При этом после начального снижения концентра­ции красителя в сыворотке происходит повторное её повышение, так что через 120 мин она превыша­ет концентрацию на 45-й минуте (рис. 12-15) [30].

Содержание копропорфиринов в моче нормаль­ное, но доля изомера типа I увеличивается.

Заболевание может впервые проявиться желту­хой при беременности или на фоне приёма перо­ральных контрацептивов (оба эти состояния вы­зывают ухудшение экскреторной функции пече­ни). Прогноз благоприятный.

 

Синдром Ротора

 

Эта форма хронической семейной гипербилиру­бинемии с повышением неконъюгированной фрак­ции билирубина напоминает синдром Дубина-Джонсона. Основным отличием её от последнего служит отсутствие коричневого пигмента в гепато­цитах [43]. Кроме того, при синдроме Ротора жёлч­ный пузырь при холецистографии контрастирует­ся, а при бромсульфалеиновой пробе вторичного повышения концентрации красителя не происходит. Причиной задержки БС при этом оказывается ско­рее не нарушение экскреции, свойственное синд­рому Дубина—Джонсона, а нарушение поглощения препарата печенью. При исследовании лидофенином печень, жёлчный пузырь и жёлчные протоки не визуализируются.

 

 

Рис. 12-14. Синдром Дубина—Джонсона. При электронной микроскопии выявля­ются нормальные жёлчные канальцы с ин­тактными микроворсинками (С). Лизосо­мы (Л) имеют неровные контуры, увели­чены, заполнены зернистым содержимым и часто — жировыми капельками, связан­ными с мембраной.

 

 

* Меченное ^99mТc производное иминодиацетата. — Примеч. ред.

 

 

 

 

Рис. 12-15. Бромсульфалеиновая проба (5 мг/кг внутривен­но) при синдроме Дубина—Джонсона. Через 40 мин концен­трация БС почти нормализовалась. Однако через 120, 180 и 240 мин отмечено её повышение. Краситель выявлялся в крови и через 48 ч. Кроме того, показана проба с индоцианином зелёным, концентрация которого через 20 мин соот­ветствовала норме, но через 30 мин также повышалась.

 

 

Общий уровень копропорфиринов в моче повы­шен, как при холестазе. Изомер типа I копропорфирина в моче составляет приблизительно 65% всех копропорфиринов [44]. При электронной микро­скопии могут выявляться патологические измене­ния митохондрий и пероксисом [18].

Изучение семейного анамнеза позволяет пред­положить возможность аутосомного наследования. Прогноз благоприятный.

 

Группа семейных негемолитических гипербилирубинемий

 

Различные синдромы наследственной гиперби­лирубинемии имеют много общего. Имеются на­блюдения, когда у одних членов семьи, страдаю­щих конъюгированной гипербилирубинемией, ге­патоциты содержали пигмент, а у других — нет. Пигментация печени выявлена и у больных с не­конъюгированной гипербилирубинемией [9]. Опи­сана семья, в которой один из членов страдал классическим синдромом Дубина—Джонсона, а большинство других — неконъюгированной гипер­билирубинемией [9]. В другой семье у одного и того же больного отмечено чередование конъюгирован­ной и неконъюгированной билирубинемии [42]. Подобные наблюдения свидетельствуют об услов­ности этих синдромов и сложности механизма на­следования.

 

Глава 31. Желчнокаменная болезнь и холецистит

 

Состав жёлчных камней

 

Выделяют три основных типа жёлчных камней: холестериновые, чёрные пигментные и коричневые пигментные (табл. 31-1 и рис. 31-1). В западных странах чаще встречаются холестериновые камни. Несмотря на то что главным компонентом холесте­риновых камней является холестерин (51—99%), в них, как и в камнях других типов, в различных про­порциях встречаются такие компоненты, как кар­бонат, фосфат, билирубинат и пальмитат кальция, фосфолипиды, гликопротеины и мукополисахари­ды [124]. Поданным кристаллографии, холестерин в жёлчных камнях присутствует в форме моногид­рата и в безводной форме. Природа ядра камня не установлена. Предполагалась роль пигментов, гли­копротеина или аморфного материала.

Остаётся неясным, благодаря чему нерастворимый в воде холестерин удерживается в жёлчи в раство­рённом состоянии и какие механизмы приводят к его осаждению и образованию жёлчных камней.

 

Состав жёлчи

 

В жёлчи холестерин присутствует в свободной неэтерифицированной форме. Его концентрация не зависит от уровня холестерина в сыворотке. В малой степени на неё влияют пул жёлчных кислот и скорость их секреции.

Фосфолипиды жёлчи нерастворимы в воде и вклю­чают в себя лецитин (90%) и небольшое количе­ство лизолецитина (3%) и фосфатидилэтаноламина (1%). Фосфолипиды гидролизуются в кишеч­нике и не вовлекаются в энтерогепатическую циркуляцию. Жёлчные кислоты регулируют их эк­скрецию и стимулируют синтез.

Жёлчными кислотами являются тригидроксихолевая и дигидроксихенодезоксихолевая кислоты. Они связываются с глицином и таурином и под действием кишечной микрофлоры разлагаются до вторичных жёлчных кислот — дезоксихолевой и литохолевой. Холевая, хенохолевая и дезоксихолевая кислоты всасываются и подвергаются энте­рогепатической циркуляции (до 6—10 раз в сутки) [38]. Литохолевая кислота всасывается плохо, по­этому в жёлчи присутствует в малом количестве. Пул жёлчных кислот составляет в норме 2,5 г, а ежедневная продукция холевой и хенодезоксихо­левой кислот — в среднем около 330 и 280 мг со­ответственно.

Регуляция синтеза жёлчных кислот сложна и, возможно, происходит по механизму отрицатель­ной обратной связи с количеством жёлчных солей и холестерина, которые поступают в печень из кишечника. Синтез жёлчных кислот подавляется приёмом их солей и усиливается при прерывании энтерогепатической циркуляции.

 

Факторы, влияющие на образование холестериновых камней

 

На образование холестериновых камней влияют три основных фактора (рис. 31-2): перенасыщен­ность печёночной жёлчи холестерином, осаждение моногидрата холестерина в виде кристаллов и на­рушение функции жёлчного пузыря.

 

 

Таблица 31-1. Классификация жёлчных камней

 

	Холестериновые	Чёрные пигментные	Коричневые пигментные
Локализация	Жёлчный пузырь и жёлч­	Жёлчный пузырь и жёлч­	Жёлчные протоки
	ные протоки	ные протоки
Основные компоненты	Холестерин	Полимер билирубинового пигмента	Билирубинат кальция
Консистенция	Кристаллы с ядром	Твёрдые	Мягкие, крошатся
Рентгеноконтрастные жёлчные камни	15%	60%	0%
Сочетание с инфекцией	Редко	Редко	Как правило
Сочетание с другими пато­логическими изменениями	См. рис. 31-2	Гемолиз, цирроз печени	Хроническое частичное нарушение оттока жёлчи

 

 

 

Рис. 31-1. Типы жёлчных камней, а — два фесетчатых холестериновых камня. На фрагменте вверху видна слоистая структура за счёт отложений кристаллов холестерина; б — камни, извлечённые из общего жёлчного протока: кр — коричневый пиг­ментный камень, х — холестериновый камень; в — чёрный пигментный камень. См. также цветную иллюстрацию на с. 792.

 

 

 

Рис. 31-2. Факторами, влияющими на образование холестериновых камней, яв­ляются перенасыщение жёлчи холесте­рином, наличие ядра кристаллизации, осаждение вокруг него кристаллов хо­лестерина, нарушение функции жёлчно­го пузыря и энтерогепатической цирку­ляции жёлчных солей.

 

 

 

Изменение состава печёночной жёлчи

 

Жёлчь на 85—95% состоит из воды. Холестерин, который нерастворим в воде и в норме находится в жёлчи в растворённом состоянии, секретируется канальцевой мембраной в виде однослойных фос­фолипидных пузырьков (рис. 31-3) [81, 182]. В пе­чёночной жёлчи, не насыщенной холестерином и содержащей достаточное количество жёлчных кис­лот, пузырьки растворяются до липидных мицелл со смешанным составом. Последние имеют гид­рофильную наружную поверхность и гидрофобную внутреннюю поверхность, содержащую холестерин. С включением фосфолипидов в стенки мицелл про­исходит их рост. Эти смешанные мицеллы спо­собны удерживать холестерин в термодинамичес­ки стабильном состоянии [21]. Такое состояние ха­рактеризуется низким индексом насыщения холестерином, который рассчитывается из моляр­ного соотношения холестерина, жёлчных кислот и фосфолипидов.

При высоком индексе насыщения холестерином (при перенасыщении жёлчи холестерином или сни­жении концентрации жёлчных кислот) холестерин не может быть транспортирован в виде смешан­ных мицелл. Его избыток транспортируется в фос­фолипидных пузырьках (рис. 31-4) [132], которые нестабильны и могут агрегироваться [58]. При этом формируются крупные многослойные пузырьки, из которых и осаждаются кристаллы моногидрата хо­лестерина.

Процесс агрегации и слияния пузырьков и фак­торы, влияющие на него и на кристаллизацию хо­лестерина, остаются невыясненными [130]. Важ­ность этих процессов подчёркивает тот факт, что необходимое условие возникновения жёлчных кам­ней — перенасыщение жёлчи холестерином — не является единственным звеном патогенеза. Жёлчь часто бывает перенасыщена холестерином и при отсутствии холестериновых камней [70].

Тем не менее в западных странах почти у всех больных желчнокаменной болезнью находят пере­насыщение жёлчи холестерином вследствие воз­растания отношения холестерин/жёлчные кислоты. У большинства больных основным нарушением является снижение секреции жёлчных кислот пе­ченью, которое вызвано уменьшением их общего пула [190]. Более интенсивная энтерогепатическая циркуляция жёлчных кислот подавляет их синтез.

 

 

Рис. 31-3. Строение смешанных мицелл и холестерино-фосфолипидных пу­зырьков.

 

 

 

 

Рис. 31-4. Кристаллизация холестерина в жёлчи.

 

 

Осаждение холестерина

 

Осаждение кристаллов моногидрата холестери­на из многослойных пузырьков является ключе­вым звеном образования жёлчных камней. При этом способность жёлчи активизировать или по­давлять осаждение играет большую роль, чем её перенасыщение холестерином. Время, необходи­мое для осаждения (время осаждения) у больных с жёлчными камнями существенно меньше таково­го при отсутствии жёлчных камней [69], а при множественных конкрементах оно меньше, чем при одиночных [83]. Взаимодействие факторов, при­водящих к осаждению холестерина, является слож­ным. В литогенной жёлчи повышена концентра­ция белка [172]. К белкам, ускоряющим осажде­ние (пронуклеаторам), относятся муцин жёлчного пузыря [4], N-аминопептидаза [126, 128], кислый a₁-гликопротеин [2], иммуноглобулин и фосфоли­паза С [130]. Аспирин уменьшает продукцию сли­зи жёлчным пузырём [146], поэтому он, как и дру­гие нестероидные противовоспалительные препа­раты, тормозит образование жёлчных камней [71]. К факторам, замедляющим осаждение (ингибито­рам) относятся аполипопротеины Al и А2 [87] и гликопротеин с молекулярной массой 120 кДа [129]. Роль взаимодействия рН и концентрации кальци­евых ионов в образовании камней in vivo ещё пред­стоит установить.

Урсодезоксихолевая кислота, равно как и умень­шение насыщения жёлчи холестерином, также уве­личивает время осаждения, что может быть исполь­зовано для профилактики рецидивов желчнокамен­ной болезни [82].

В центре холестериновых камней находится би­лирубин, что позволяет думать о возможности осаждения кристаллов холестерина в жёлчном пу­зыре на белково-пигментные комплексы.

 

Функция жёлчного пузыря

 

В промежутках между приёмами пищи жёлчный пузырь наполняется жёлчью из печени, концент­рирует её и во время еды выбрасывает в двенадца­типерстную кишку. В норме жёлчный пузырь ос­вобождается от жёлчной замазки и продуктов рас­пада, способных провоцировать образование жёлчных камней, особенно у людей с перенасы­щенной холестерином жёлчью и коротким време­нем осаждения. Жёлчь из печени концентрирует­ся за счёт всасывания Na⁺, Cl^– и НСО₃^– в виде почти изотонического раствора. Активный транс­порт натрия и хлора слизистой оболочкой жёлч­ного пузыря сопряжён с осмотической диффузией воды из внеклеточного пространства. Концентра­ции жёлчных кислот, билирубина и холестерина, для которых стенка жёлчного пузыря фактически непроницаема, могут возрасти в 10 раз и более, но не обязательно в одинаковой степени. Поэтому по мере сгущения жёлчи и всасывания большого ко­личества холестерина индекс насыщения жёлчи холестерином может снизиться. Индекс насыще­ния карбонатом кальция также снижается в связи с закислением жёлчи [167].

Сокращение жёлчного пузыря находится под холинергическим и гуморальным контролем [100]. Холецистокинин (ХЦК), выделенный из тонкой кишки, вызывает сокращение и опорожнение жёлч­ного пузыря, усиливает секрецию жидкости и раз­ведение жёлчи. Атропин снижает сократительную реакцию жёлчного пузыря на ХЦК [73]. Селек­тивный антагонист ХЦК локсиглюмид замедляет как опорожнение жёлчного пузыря после еды, так и его сокращение под действием аналога ХЦК церулетида. Из других гормонов, влияющих на жёлч­ный пузырь, можно назвать мотилин (стимулятор) и соматостатин (ингибитор).

Связь между нарушением опорожнения жёлчно­го пузыря и повышением частоты образования жёлч­ных камней (холелитиаза) у больных, находящихся на длительном парентеральном питании, и у бере­менных свидетельствует о том, что застой в жёлч­ном пузыре является одним из факторов возникно­вения жёлчных камней. Данные о моторной функ­ции жёлчного пузыря у больных с холестериновыми камнями оказались противоречивыми. Возможно, это объясняется различными методами исследова­ния (ультразвуковое исследование — УЗИ, сцин­тиграфия) и индивидуальными особенностями боль­ных. В целом при желчнокаменной болезни объём жёлчного пузыря натощак и после еды увеличен [141]. Анализ результатов одновременного УЗИ и сцинтиграфии заставил усомниться в традицион­ных взглядах на функцию жёлчного пузыря и выя­вил её различия у здоровых людей и у больных желч­нокаменной болезнью [80]. Концепция, согласно которой жёлчный пузырь опорожняется после еды и затем вновь заполняется между приёмами пищи, оказалась упрощённой. Данные УЗИ и сцинтигра­фии свидетельствуют о непрерывном обновлении жёлчи благодаря заполнению и опорожнению жёлч­ного пузыря. Этот процесс обновления жёлчи за­медлен при заболеваниях жёлчного пузыря, что вызывает стаз жёлчи и создаёт условия для осажде­ния и кристаллизации холестерина. Связаны эти изменения с ухудшением сократимости и тонуса жёлчного пузыря или с повышением сопротивле­ния пузырного протока, неясно.

Полоски мышечной ткани из жёлчного пузыря, подвергшиеся действию жёлчи с повышенным со­держанием холестерина, слабее реагируют на ХЦК [12], что объясняют уменьшением количества ре­цепторов ХЦК в мышечной оболочке.

Кристаллизация холестерина и образование жёлчной замазки предшествуют образованию жёлч­ных камней, поэтому ухудшение опорожнения жёл­чного пузыря независимо от его механизмов будет способствовать камнеобразованию.

 

Жёлчная замазка (жёлчный сладж)

 

Жёлчной замазкой, или сладжем, называют гус­тую взвесь кристаллов моногидрата холестерина, гранул билирубината кальция и других его солей [91]. Она самостоятельно исчезает у 70% больных [79]. У 20% развиваются желчнокаменная болезнь или острый холецистит. Неизвестно, может ли ле­чение, направленное на предупреждение жёлчной замазки, уменьшить частоту названных осложнений.

 

Роль инфекции

 

Хотя считают, что инфекция не играет суще­ственной роли в образовании холестериновых кам­ней, с помощью полимеразной цепной реакции бактериальная ДНК обнаруживается в камнях, со­держащих менее 90% холестерина [174]. Возмож­но, бактерии способны деконъюгировать жёлчные соли, в результате жёлчные кислоты абсорбируют­ся и растворимость холестерина уменьшается.

С инфекцией жёлчных путей связывают образо­вание коричневых пигментных камней, в большин­стве из которых при электронной микроскопии обнаруживают бактерии [95].

 

Возраст

 

Старение связано с учащением образования жёлчных камней, возможно из-за повышения со­держания холестерина в жёлчи. К 75 годам у 20% мужчин и 35% женщин обнаруживают жёлчные камни [143], которые клинически проявляются обычно после 50—60 лет.

Сообщалось о выявлении пигментных и холес­териновых камней у детей [88].

 

Наследственность

 

Независимо от возраста, массы тела и характера питания у родственников больных желчнокамен­ной болезнью жёлчные камни встречаются чаще, чем в общей популяции [50, 157]. Этот показатель в 2—4 раза превосходит ожидаемые величины.

 

Пол и уровень эстрогенов

 

У женщин, особенно в возрасте до 50 лет, жёлч­ные камни встречаются в 2 раза чаще, чем у мужчин.

Многорожавшие женщины заболевают чаще, чем нерожавшие. Неполное опорожнение жёлчного пузыря на поздних сроках беременности приводит к увеличению его остаточного объёма, накопле­нию кристаллов холестерина и как следствие к образованию жёлчных камней. Во время беремен­ности часто обнаруживают жёлчную замазку, что обычно не проявляется клинически и спонтанно разрешается после родов у двух третей женщин. В послеродовом периоде жёлчные камни находили в 8—12% случаев (в 9 раз чаще, чем в соответствующей контрольной группе) [183]. У трети женщин, у которых жёлчные камни были обнаружены на фоне функционирующего жёлчного пузыря, отмечались характерные симптомы забо­левания. Маленькие камни исчезли самостоятель­но в 30% случаев.

Пероральные контрацептивы приводят к уси­лению литогенных свойств жёлчи [13]. При дли­тельном приёме пероральных контрацептивов заболевания жёлчного пузыря развиваются в 2 раза чаще, чем в контрольной группе [17]. Приём эст­рогенсодержащих препаратов в постменопаузе значительно (в 2,5 раза) увеличивает заболевае­мость желчнокаменной болезнью [18]. Отмечены повышение насыщения жёлчи холестерином и возникновение жёлчных камней у мужчин, полу­чавших эстрогены по поводу рака предстатель­ной железы [64]. В стенке жёлчного пузыря чело века были найдены эстрогеновые и прогестеро­новые рецепторы.

 

Ожирение

 

По-видимому, ожирение чаше встречается среди больных желчнокаменной болезнью, чем в общей популяции [103], являясь важным фактором риска у женщин моложе 50 лет. Ожирение сопро­вождается повышением синтеза и экскреции хо­лестерина [162], но не связано с характерными изменениями остаточною объёма жёлчного пузы­ря после приёма пищи. У 50% больных с выра­женным ожирением при абдоминальных операци­ях находят жёлчные камни [5].

Низкокалорийные диеты (2100 кДж в сутки) у больных с ожирением могут приводить к образо­ванию камней жёлчного пузыря с характерной симптоматикой, а также жёлчной замазки [97]. За­мечено, что похудание сопряжено с увеличением содержания в жёлчном пузыре муцина и кальция [166]. Для профилактики образования жёлчных камней при быстром уменьшении массы тела пос­ле шунтирующих операций на желудке использу­ют урсодезоксихолевую кислоту [173].

 

Факторы питания

 

В западных странах образование жёлчных кам­ней связывают с низким содержанием волокон в пище и более длительным прохождением пищи по желудочно-кишечному тракту [63]. Это приводит к повышению концентрации в жёлчи вторичных жёлчных кислот, например дезоксихолевой, что делает жёлчь более литогенной. Очищенные угле­воды повышают насыщение жёлчи холестерином, тогда как небольшие дозы алкоголя оказывают обратное действие [179]. У вегетарианцев незави­симо от массы тела жёлчные камни обнаруживают реже [138].

Увеличение поступления холестерина с пищей повышает его содержание в жёлчи, однако отсут­ствуют эпидемиологические или диетологические данные, связывающие поступление холестерина с образованием жёлчных камней. Эндогенный хо­лестерин, вероятно, является основным источни­ком холестерина жёлчи.

 

Сывороточные факторы

 

Важнейшими факторами риска возникновения жёлчных камней, как холестериновых, так и пиг­ментных, возможно даже более важными, чем масса тела, являются низкий уровень липопротеинов высокой плотности и высокий уровень триглице­ридов [176]. Высокая концентрация холестерина в сыворотке не влияет на риск возникновения жёлч­ных камней.

 

Эпидемиология (табл. 31-2)

 

В западных странах камни жёлчного пузыря встречаются у 10% населения. Этот показатель зна­чительно ниже у негров и жителей восточных стран. Тем не менее изменение образа жизни приводит к увеличению частоты обнаружения у них камней жёлчного пузыря. В Японии переход от традици­онной кухни к западной сопровождается умень­шением доли билирубиновых и увеличением доли холестериновых камней.

Самая высокая частота камней жёлчного пузы­ря отмечается у американских индейцев, что свя­зывают с перенасыщенностью жёлчи холестери­ном [191].

 

Цирроз печени

 

Жёлчные камни встречаются в 30% случаев цир­роза печени. Самый высокий риск возникновения камней с 5% ежегодной частотой их выявления наблюдается у больных с циррозом печени (в том числе алкогольным) группы С по Чайлду [46]. Объяснения этому пока не найдено. При любом печёночно-клеточном поражении отмечается та или иная степень гемолиза, и, несмотря на снижение секреции жёлчных кислот, у таких больных чаще образуются чёрные пигментные камни. Секреция фосфолипидов и холестерина также снижена, по­этому жёлчь не перенасыщена холестерином.

 

 

Таблица 31-2. Частота выявления жёлчных камней в зависимости от расовой принад­лежности и места жительства

 

Очень высокая	Высокая	Умеренная	Низкая
США (се­вероамери­канские индейцы)	США (бе­лые амери­канцы)	США (афроамериканцы)	Греция
Чили	Великобри­тания	Япония	Египет
Швеция	Норвегия Австралия		Замбия
Чехослова­кия	Италия

 

Поскольку холецистэктомия и вскрытие общего жёлчного протока у таких больных часто заканчи­ваются печёночной недостаточностью, эти вмеша­тельства производятся только по жизненным по­казаниям, например при эмпиеме или перфора­ции жёлчного пузыря. При восходящем холангите показано эндоскопическое дренирование.

 

Прочие факторы

 

Резекция подвздошной кишки нарушает энтероге­патическую циркуляцию жёлчных солей, снижает их пул и ведёт к образованию жёлчных камней. Аналогичные изменения происходят при субтоталь­ной и тотальной колэктомии [1091.

После гастрэктомии жёлчные камни образуют­ся чаще [76].

Длительный приём холестирамина увеличивает потери жёлчных солей, приводя к снижению об­щего пула жёлчных кислот и холелитиазу.

Низкохолестериновые диеты, богатые ненасыщен­ными жирами и растительными стеринами, но бед­ные насыщенными жирами и холестерином, вы­зывают холелитиаз.

Лечение клофибратом увеличивает экскрецию холестерина и усиливает литогенность жёлчи.

При парентеральном питании наблюдаются рас­ширение и гипокинезия жёлчного пузыря, содер­жащего камни [150].

Длительное лечение октреотидом вызывает хо­лелитиаз у 13—60% больных с акромегалией. При этом наблюдаются перенасыщенность жёлчи хо­лестерином, необычно короткое время осаждения и высокое содержание холестерина в камнях [74]. Помимо этого, нарушается опорожнение жёлчно­го пузыря [44].

 

Заключение

 

Холестериновые жёлчные камни образуются тог­да, когда холестерин жёлчи не может удерживать­ся в растворенном состоянии. Такое состояние наблюдается при увеличении количества секрети­руемого холестерина или уменьшении общего пула жёлчных кислот. Нарушение равновесия между факторами, активизирующими и подавляющими осаждение холестерина в жёлчи, создаёт условия для кристаллизации холестерина и образования камней. Ухудшение моторной и других функций жёлчного пузыря превращает его в резервуар для формирования и роста камней.

 

Пигментные камни

 

Пигментными называют камни, которые содер­жат меньше 30% холестерина. Существуют чёрные и коричневые пигментные камни (см. табл. 31-1) [96].

Чёрные пигментные камни состоят в основном из полимера чёрного пигмента, фосфата и карбоната кальция без примесей холестерина. Механизм их образования до конца не ясен, хотя известна роль перенасыщенности жёлчи неконъюгированным билирубином, изменений рН и уровня кальция в жёлчи, а также избыточной продукции органичес­кой матрицы (гликопротеина) [96]. Чёрные пиг­ментные камни составляют 20—30% от общего ко­личества камней жёлчного пузыря и чаще встре­чаются у пожилых больных. Они могут мигрировать в жёлчные протоки. Образование чёрных пигмент­ных камней характерно для хронического гемоли­за, например для наследственной сфероцитарной или серповидно-клеточной анемии, искусственных сердечных клапанов и сосудистых протезов, всех форм цирроза печени, особенно алкогольного [19, 46]. Медикаментозное растворение чёрных пигмент­ных камней находится на стадии эксперименталь­ной разработки [96].

Коричневые пигментные камни содержат билирубинат кальция, полимеризованный в меньшей сте­пени, чем в чёрных пигментных камнях, а также пальмитат и стеарат кальция и холестерин. Корич­невые пигментные камни образуются в жёлчных протоках на фоне стаза жёлчи и инфекции, в жёл­чном пузыре встречаются редко и обычно рентге­нонегативны. Их образование связано с разложе­нием диглюкуронида билирубина b-глюкуронидазой бактерий [96], в результате чего осаждается нерастворимый неконъюгированный билирубинат. Коричневые пигментные камни образуются выше стриктур (при склерозирующем холангите) или в расширенных участках жёлчных путей (при болез­ни Кароли). Образование коричневых пигментных камней при отсутствии заболеваний жёлчных пу­тей связывают с юкстапапиллярными дивертику­лами двенадцатиперстной кишки [156]. Бактери­альные включения обнаруживают более чем в 90% случаев. В восточных странах коричневые пигмен­тные камни осложняют инвазию жёлчных путей Clonorchis sinensis и Ascaris lumbricoides и часто рас­полагаются внутрипеченочно [120]. Из общего жёлчного протока их удаляют с помощью эндос­копической папиллосфинктеротомии, а из внут­рипеченочных протоков — путём литотрипсии, чрескожного дренирования либо хирургически.

 

Визуализация жёлчных камней

(см. главу 29)

 

В отличие от камней почек, 90% которых явля­ются рентгеноконтрастными, лишь 10% жёлчных камней визуализируются при рентгенографии (рис. 31-5). Возможность выявить камни с помощью

 

 

Рис. 31-5. Рентгеноконтрастные жёлчные камни на обзор­ной рентгенограмме живота. Терапия жёлчными кислота­ми противопоказана.

 

 рентгенографии обусловлена содержанием в них кальция. Именно от количества кальция зависит сте­пень рентгенопозитивности смешанных камней.

Жёлчных камней обычно несколько, и они име­ют грани, хотя могут быть одиночными и круглы­ми и заполнять весь жёлчный пузырь.

Как правило, виден кальцийсодержащий ободок по периферии, а центральная часть камня рентге­нонегативна. Иногда можно обнаружить концент­рические круги за счёт попеременного отложения холестерина и билирубината кальция. Изредка встречаются полости с газом, образующие внутри камня звёздчатый рисунок (симптом эмблемы «Мерседес-Бенц»).

УЗИ является методом выбора [62], точность которого составляет 90—95%. Камни выглядят эхо-генными очагами внутри жёлчного пузыря с аку­стическими тенями (см. рис. 29-3). УЗИ позволя­ет выявить утолщение стенки жёлчного пузыря, превышающее 5 мм, околопузырное скопление жидкости и другие признаки заболевания, напри­мер болезненность при надавливании (ультразву­ковой симптом Мэрфи). Невозможность визуа­лизировать жёлчный пузырь также свидетельствует о его патологии.

УЗИ как метод обнаружения камней жёлчного пузыря фактически вытеснило пероральную холе­цистографию, при которой конкременты выгля­дят дефектами наполнения, перемещающимися при изменении положения тела. В положении обсле­дуемого стоя они могут плавать на поверхности контрастного вещества в виде слоя разрежения («плавающие» камни). Несмотря на то что по чув­ствительности пероральная холецистографии лишь слегка уступает УЗИ (85—90%), она неудобна для больного, требует больше времени, связана с по­бочными эффектами (тошнота, понос, дизурия) и облучением. Но, будучи более точным методом для определения размеров, количества камней и про­ходимости пузырного протока, эта методика при­меняется при отборе больных для медикаментоз­ного растворения камней и на литотрипсию.

Компьютерная томография (КТ) может выявить жёлчные камни, но не является лучшей методи­кой их обнаружения. Однако она применяется для оценки степени кальцификации холестериновых камней у больных, отобранных на пероральную терапию жёлчными кислотами или дистанционную ударно-волновую литотрипсию.

Визуализация очень важна для дифференциаль­ной диагностики желчнокаменной болезни и ост­рого холецистита, поскольку «типичные» боли в правом подреберье не всегда обусловлены нали­чием камней в жёлчном пузыре.

 

Естественное течение желчнокаменной болезни (рис. 31-6)

 

Случаи бескаменного холецистита редки.

Определение «возраста» жёлчных камней по ра­диоактивному углероду, источником которого явил­ся ядерный взрыв, показало, что от момента их образования до клинических проявлений, послу­живших показанием к холецистэктомии, проходит примерно 12 лет [119].

До тех пор пока камни не сместятся в шейку жёлчного пузыря или в общий жёлчный проток, они не проявляются клинически («немые» камни).

Миграция камня в шейку жёлчного пузыря вы­зывает обтурацию пузырного протока, химическое раздражение слизистой оболочки жёлчного пузы­ря застаивающейся жёлчью и вторичную инфек­цию. В зависимости от выраженности этих про­цессов развивается острый или хронический холеци­стит. Острый холецистит может постепенно разрешиться либо осложниться гангреной, перфо­рацией или эмпиемой жёлчного пузыря. Тем не менее летальность при первых клинических про­явлениях желчнокаменной болезни низкая [30].

 

 

 

Рис. 31-6. Естественное течение желчно­каменной болезни.

 

 

После самостоятельного разрешения острого приступа развивается хроническое воспаление, которое впоследствии может обостряться.

Хотя хронический холецистит может клиничес­ки не проявляться, обычно наблюдаются диспеп­сические нарушения, которые сами по себе могут служить показанием для холецистэктомии. Пос­ледняя является радикальным методом лечения желчнокаменной болезни, но иногда осложняется эпизодом болей, постхолецистэктомическим синд­ромом или травматической стриктурой общего жёлчного протока.

При остром или, чаще, хроническом холецисти­те может образоваться внутренняя жёлчная фисту­ла, когда камни через стенку жёлчного пузыря проникают в желудочно-кишечный тракт и удаля­ются оттуда с калом либо вызывают желчнокамен­ную непроходимость кишечника.

Камни, попавшие в общий жёлчный проток, могут свободно пройти в двенадцатиперстную киш­ку, послужить причиной острого панкреатита или остаться «немыми», но обычно они вызывают час­тичную обструкцию общего жёлчного протока с раз­витием перемежающейся обструктивной желтухи. Обструкция часто осложняется инфекцией и раз­витием холангита, который может иметь восходя­щий характер и приводить к образованию абсцес­сов печени.

 

«Немые» жёлчные камни

 

Камни жёлчного пузыря могут оставаться «не­мыми» и обнаруживаться случайно при визуали­зационных исследованиях или при обследовании по поводу других заболеваний. В таких случаях терапевты обычно предпочитают пассивную так­тику, а хирурги предлагают операцию. Последую­щие исследования показывают, что «немые» кам­ни редко проявляются клинически. В одном ис­следовании за 5 лет наблюдения «немые» камни клиническй'проявилисьлишьу 10% больных, при­чём холецистэктомия была выполнена лишь у 5% [107]. За 6 лет после установления диагноза про­оперированы только половина больных с симпто­мами желчнокаменной болезни. По-видимому, больные могут длительное время терпеть неудоб­ства, связанные с камнями жёлчного пузыря, и предпочитают их холецистэктомии. Клиническое проявление до того «немых» камней редко требует экстренного вмешательства.

Холецистэктомию не следует производить про­филактически [144]. Выполнение её для предуп­реждения развития рака жёлчного пузыря, вызван­ного жёлчными камнями, неоправданно, так как риск его возникновения меньше риска самой опе­рации [36].

 

 

Лечение желчнокаменной болезни

 

Холецистэктомия

 

В результате операции удаляются жёлчные кам­ни и факторы, способствующие их образованию. В США ежегодно производят около 500 000 холе­цистэктомий, что равносильно бизнесу с много­миллионным оборотом.

У большинства больных выполняют эндоскопи­ческую холецистэктомию, внедрённую в конце 80-х годов, которая вытеснила «открытую» операцию [67, 102, 121]. К традиционной холецистэктомии прибегают при невозможности эндоскопической операции, поэтому хирург должен владеть навы­ками традиционной холецистэктомии.

При плановой традиционной холецистэктомии летальность у больных моложе 65 лет составляет 0,03%, у больных старше 65 лет — 0,5% [149]. Тра­диционная холецистэктомия представляет собой на­дёжный и эффективный метод лечения желчнока­менной болезни. Ревизия общего жёлчного прото­ка, преклонный возраст (старше 75 лет), экстренная операция, предпринимаемая часто по поводу пер­форации жёлчного пузыря и жёлчного перитонита, повышают риск вмешательства. Для снижения риска предложена тактика ранней плановой операции при клинических проявлениях желчнокаменной болез­ни, особенно у пожилых больных.

Для успеха холецистэктомии требуется наличие опытных ассистентов, удобного доступа, хороше­го освещения и возможностей для интраопераци­онной холангиографии. Последняя выполняется только при клинических, рентгенологических и анатомических признаках камней в общем жёлч­ном протоке (холедохолитиаза) [59]. После вскры­тия общего жёлчного протока целесообразно вы­полнить холедохоскопию, которая снижает веро­ятность оставления камней.

 

Лапароскопическая холецистэктомия

 

Под общим обезболиванием после нагнетания в брюшную полость углекислого газа вводят лапароскоп и инструментальные троакары (рис. 31-7).

 

 

Рис. 31-7. Лапароскопическая холецистэктомия, а — эндос­коп и инструментальные троакары введены в брюшную по­лость; б — перевязка пузырного протока при подтягивании за жёлчный пузырь. См. также цветную иллюстрацию на с. 793.

 

 

Пузырный проток и сосуды жёлчного пузыря осто­рожно выделяют и клипируют. Для гемостаза ис­пользуют электрокоагуляцию или лазер. Жёлчный пузырь выделяют из ложа и удаляют целиком. При наличии крупных конкрементов, затрудняющих извлечение препарата через переднюю брюшную стенку, их измельчают внутри жёлчного пузыря.

 

Эффективность

 

Лапароскопическая холецистэктомия эффектив­на у 95% больных. В остальных случаях операцию заканчивают традиционным способом. К этому способу чаще прибегают при остром холецистите (34%), особенно если он осложнился эмпиемой жёлчного пузыря (83%) [27]. У таких больных це­лесообразно вначале выполнить лапароскопию и затем при необходимости сразу перейти к лапаро­томии. При остром холецистите необходима вы­сокая квалификация эндоскописта.

 

Исходы

 

Большинство исследований, в которых сравни­вались Лапароскопическая и «мини»-холецистэктомия, показали значительное уменьшение времени пребывания больных в стационаре, продолжительности выздоровления и сроков восстановления обычной активности после лапароскопической хо­лецистэктомии (рис. 31-8) [7, 105]. Первые два по­казателя при лапароскопической холецистэктомии составляли соответственно 2—3 сут и 2 нед, при традиционной операции — 7—14 сут и до 2 мес. Однако в других исследованиях эти показатели при лапароскопической и «мини»-холецистэктомии ока­зались примерно одинаковыми [108]. Стоимость лапароскопической методики выше, но благодаря перечисленным преимуществам она становится методом выбора. Клинические результаты при при­менении обеих методик одинаковы [187].

 

Осложнения

 

Осложнения наблюдаются в 1,6-8% случаев ла­пароскопической холецистэктомии и включают в себя раневую инфекцию, повреждение жёлчных протоков (0,1-0,9%, в среднем 0,5%) [49, 104] и оставление камней. Частота повреждения жёлчных протоков снижается с повышением квалификации хирурга, хотя это осложнение может произойти и у опытного хирурга. Летальность при лапароско­пической холецистэктомии составляет менее 0,1%, выгодно отличаясь от таковой при традиционной методике.

 

Холангиография

 

У 10—15% больных, которым выполняют холе­цистэктомию, в общем жёлчном протоке обнару­живают камни. Больным с признаками холедохо

 

Рис. 31-8. Лапароскопическая и «мини»-холецистэктомия. а — послеоперационное пребывание в стационаре; б — воз­вращение к обычным бытовым нагрузкам. Приводится с разрешения [105].

 

 литиаза (недавняя желтуха в анамнезе, холангит, панкреатит, изменение функциональных печёноч­ных проб или расширение общего жёлчного про­тока при УЗИ) показана предоперационная эндос­копическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ). Камни общего жёлчного протока извлекают путём эндоскопической папиллосфинк­теротомии [193]. Для того чтобы уменьшить коли­чество ненужных ЭРПХГ и связанных с ними ос­ложнений, следует усовершенствовать комплекс критериев холедохолитиаза.

Тактика и методы, используемые для подтверж­дения или исключения холедохолитиаза, зависят от опыта эндоскописта, который приходит с практи­кой. С ростом числа манипуляций отмечается тен­денция основываться только на результатах лапароскопической ревизии или послеоперационной ЭРХПГ. Недостаточная квалификация хирурга дик­тует необходимость выполнения предоперационной ЭРХПГ и традиционной холецистэктомии [171].

Внутривенная холангиография с применением усовершенствованных контрастных веществ позво­ляет получить снимки хорошего качества с мень­шей частотой аллергических реакций. Она эффек­тивна для выявления холедохолитиаза, но предпоч­тение отдается ЭРХПГ как методике, позволяющей производить папиллосфинктеротомию.

Холангиография во время лапароскопической холецистэктомии требует навыков [184] и, хотя некоторые хирурги рекомендуют её рутинное ис­пользование для определения анатомических осо­бенностей, пороков развития жёлчных протоков и наличия камней [14], ненамного уменьшает коли­чество ранений жёлчных протоков [8].

 

Лапароскопическая ревизия общего жёлчного протока

 

В опытных руках лапароскопическая ревизия общего жёлчного протока позволяет удалять кам­ни в 90% случаев [117], но эта методика не полу­чила широкого распространения из-за недостатка квалифицированных специалистов и необходимо­го оборудования.

 

Лечение повреждений жёлчных протоков

 

К повреждениям относят подтекание жёлчи из культи пузырного протока или ложа жёлчного пу­зыря, полное пересечение общего жёлчного прото­ка и полную или частичную стриктуру в результате пережатия или ранения при выделении. Наилуч­шая тактика обследования и лечения определяется совместно эндоскопистом, рентгенохирургом и хи­рургом. Подтекание жёлчи успешно лечится эндос­копическим введением стентов [9, 15, 33], полное пересечение или стриктура — хирургическим пу­тём [169]. В специализированных центрах резуль­таты лечения ранений жёлчных путей значительно лучше. Вопрос о том, какая тактика является опти­мальной при частичных стриктурах — установка стентов [33] или операция [169], требует дальней­шего изучения и больших сроков наблюдения.

 

Заключение

 

Главными преимуществами лапароскопической холецистэктомии по сравнению с традиционной холецистэктомией являются уменьшение послеопе­рационных болей, сокращение времени пребыва­ния больных в стационаре и сроков выздоровле­ния с более ранним возвращением к труду. Тем не менее у ряда больных приходится выполнять радиционную холецистэктомию, поэтому хирург-лапароскопист должен владеть её навыками, что в условиях вытеснения «открытых» методик эндос­копическими становится проблематичным.

 

Литолитическая терапия

Пероральное применение жёлчных кислот [68]

 

У больных желчнокаменной болезнью отмеча­ется снижение пула жёлчных кислот. Этот факт послужил стимулом для изучения возможности растворения жёлчных камней с помощью перораль­ного применения жёлчных кислот, результаты ко­торого оказались успешными. Механизм литолитического действия заключается не в повышении содержания жёлчных кислот, а в снижении уров­ня холестерина в жёлчи. Хенодезоксихолевая кис­лота подавляет кишечную абсорбцию холестерина и его синтез в печени. Урсодезоксихолевая кисло­та также уменьшает абсорбцию холестерина и по­давляет нормальную компенсаторную активацию биосинтеза холестерина. При лечении этими пре­паратами секреция жёлчных кислот существенно не изменяется, но падение секреции холестерина приводит к десатурации жёлчи. Кроме того, урсо­дезоксихолевая кислота увеличивает время осаж­дения холестерина.

Показания

Пероральную терапию жёлчными кислотами обычно назначают в тех случаях, когда больным не показана операция или они не согласны на неё. Больной должен соответствовать критериям отбо­ра и быть готов для длительного (не менее 2 лет) курса лечения. Критерии отбора включают слабо или умеренно выраженные симптомы (при «не­мых» камнях лечение не назначают), рентгенонегативные камни, особенно «плавающие» и неболь­шие, диаметром до 15 мм, желательно менее 5 мм, открытый пузырный проток.

К сожалению, не существует методов визуали­зации, по которым можно было бы точно опреде­лить состав камней. В этом отношении КТ более показательна, чем УЗИ, поэтому, учитывая высо­кую стоимость лечения жёлчными кислотами, её использование себя оправдывает. Более вероятно растворение камней с коэффициентом ослабления ниже 100 ед. по Хаунсфилду (с низким содержа­нием кальция) [92].

 

Хенодезоксихолевая кислота

 

У людей, не страдающих ожирением, хеноде­зоксихолевую кислоту применяют в дозе 12— 15 мг/кг в сутки. При выраженном ожирении на­блюдается повышение содержания холестерина в жёлчи, поэтому дозу увеличивают до 18—20 мг/кг в сутки. Наиболее эффективен вечерний приём препарата. Поскольку побочным эффектом тера­пии является диарея, дозу увеличивают постепен­но, начиная с 500 мг/сут. К другим побочным эф­фектам относится дозозависимое повышение ак­тивности АсАТ, которая впоследствии обычно снижается. Необходим мониторинг активности АсАТ путём её ежемесячного определения в пер­вые 3 мес и затем через 6, 12, 18 и 24 мес после начала лечения.

 

Урсодезоксихолевая кислота

 

Была выделена из жёлчи японского бурого мед­ведя. Она представляет собой 7-b-эпимер хено­дезоксихолевой кислоты и применяется в дозе 8-10 мг/кг в сутки с увеличением её при выра­женном ожирении. Препарат полностью и более быстро, чем хенодезоксихолевая кислота, раство­ряет около 20—30% рентгенонегативных камней [43, 51]. Побочные эффекты отсутствуют.

В процессе лечения поверхность камней может кальцифицироваться [11], но это, по-видимому, не влияет на его эффективность.

 

Комбинированная терапия

 

Комбинация хенодезоксихолевой и урсодезок­сихолевой кислот, назначаемых по 6—8 мг/кг в сутки, эффективнее монотерапии урсодезоксихо­левой кислотой [114, 140] и позволяет избежать побочных эффектов, с которыми сопряжена мо­нотерапия хенодезоксихолевой кислотой в более высоких дозах.

 

Результаты

 

Пероральная терапия жёлчными кислотами эф­фективна в 40% случаев, а при тщательном отборе больных — в 60%. «Плавающие» камни диамет­ром до 5 мм растворяются быстрее (полное исчез­новение в 80—90% случаев в течение 12 мес), бо­лее крупные тяжёлые («тонущие») камни требуют более длительных курсов либо не растворяются вообще. С помощью КТ можно определить сте­пень кальцификации и избежать непоказанной терапии жёлчными кислотами.

Растворение жёлчных камней может быть под­тверждено при УЗИ или пероральной холецистог­рафии. УЗИ является более чувствительным мето­дом, позволяющим визуализировать остаточные мелкие фрагменты, не выявляемые при холецис­тографии. Эти фрагменты могут послужить ядром для нового образования камней.

Длительность и выраженность эффекта перораль­ной терапии жёлчными кислотами варьируют. Ре­цидивы развиваются у 25—50% больных (у 10% в год) с наибольшей вероятностью в первые два года и наименьшей — на четвертом году после оконча­ния курса лечения в более отдалённые сроки.

Сообщалось об уменьшении частоты рецидивов образования камней при профилактическом приёме урсодезоксихолевой кислоты в низких дозах (200— 300 мг/сут) [72]. У больных с множественными кам­нями до лечения рецидивы наблюдаются чаще.

 

Заключение

 

Недостатком перорального лечения жёлчными кислотами является их назначение лишь при не­кальцифицированных, желательно чисто холесте­риновых камнях. Процесс растворения протекает медленно. Назначение комбинации хенодезокси­холевой и урсодезоксихолевой кислот, по-видимо­му, должно быть методом первого выбора. Он по­казан при наличии клинических проявлений и со­блюдении больным режима лечения, мелких, ренгтенонегативных камнях, ненарушенной фун­кции жёлчного пузыря и плохом общем состоя­нии больного (ожирение, пожилой возраст, сопут­ствующие заболевания), которое не позволяет вы­полнить операцию.

 

Прямое растворение камней

 

Под контролем УЗИ в реальном масштабе вре­мени чрескожно чреспечёночно в жёлчный пузырь вводят катетер № 7 (F, рис. 31-9) [178]. Через катетер нагнетают и откачивают растворитель — метилбутиловый эфир, который относится к бен­зиновым присадкам, отличается малой вязкостью и способен быстро растворять холестериновые кам­ни [178]. 3—7 мл растворителя, смачивая камни, не попадают в пузырный проток. Для высвобож­дения рук оператора предложены микропроцессор­ные насосы.

 

 

Рис. 31-9. Чрескожная чреспечёночная катетеризация жёл­чного пузыря для растворения холестериновых камнях метилбутиловым эфиром [178].

 

 

При применении этой методики жёлчные кам­ни растворяются за 4—16 ч, катетер удаляют в тот же день либо (в большинстве случаев) через 2— 3 сут. Побочные эффекты включают боль, тошно­ту и незначительное подтекание жёлчи, которое можно уменьшить, пломбируя пункционный ка­нал желатиновой губкой.

Морфологическое исследование слизистой обо­лочки жёлчного пузыря обнаруживает лишь незна­чительные изменения. Попадание растворителя в двенадцатиперстную кишку вызывает такие серьёз­ные осложнения, как дуоденит и гемолиз. Со вса­сыванием растворителя связаны запах эфира изо рта и сонливость. Методику можно с успехом ис­пользовать для удаления фрагментов, оставшихся после других процедур, например после ударно-волновой дистанционной литотрипсии.

 

Ударно-волновая литотрипсия

 

Жёлчные камни могут быть фрагментированы с помощью электрогидравлических, электромагнит­ных или пьезоэлектрических экстракорпоральных генераторов ударных волн, подобных тем, кото­рые используются в урологии (рис. 31-10). Различ­ными способами ударные волны фокусируют в одной точке. Оптимальное положение больного и прибора, с тем чтобы на камень пришлась макси­мальная энергия, подбирают с помощью УЗИ. Волны проходят через мягкие ткани с минималь­ными потерями энергии, но камень в силу своей плотности поглощает энергию и дробится. Благо­даря усовершенствованию конструкции литотрипторов общая анестезия для успешного проведения процедуры не обязательна. Мелкие фрагменты способны проходить через пузырный и общий жёл­чный протоки в кишечник [55], остальные могут быть растворены пероральными жёлчными кисло­тами. Ударные волны вызывают кровоизлияния и отёк стенки жёлчного пузыря, которые со време­нем подвергаются обратному развитию.

 

Результаты

 

В настоящее время накоплено много наблюде­ний билиарной ударно-волновой литотрипсии, результаты которой варьируют в зависимости от модели литотриптора, клиники и организации ис­следования [175]. Судя по сообщениям, только 20—

 

 

Рис. 31-10. Экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия (пьезоэлектричес­кий генератор). Больной лежит на живо­те, ударные волны проходят через напол­ненный водой резервуар и фокусируются на камне жёлчного пузыря.

 

 

25% больных соответствовали критериям отбора, которые включают наличие не более трёх рентге­нонегативных камней жёлчного пузыря общим диаметром до 30 мм, функционирующий жёлчный пузырь (по данным холецистографии), характер­ные симптомы и отсутствие сопутствующих забо­леваний. Литотриптор наводят на камни с помо­щью ультразвукового сканера. На пути ударных волн не должны находиться лёгочная ткань и кост­ные структуры.

В большинстве случаев ударные волны успешно разрушают камни, несмотря на то что при исполь­зовании некоторых устройств, особенно пьезоэлек­трических, может потребоваться несколько сеан­сов. Вместе с тем литотрипсия с применением пье­зоэлектрического устройства легче переносится больными и может применяться в амбулаторных условиях [135]. При дополнительном пероральном приёме жёлчных кислот (урсодезоксихолевой кис­лоты в дозе 10—12 мг/кг в стуки) эффективность лечения при оценке через 6 мес повышалась с 9 до 21% [159]. В других исследованиях адъювантная терапия урсодезоксихолевой кислотой или комби­нацией двух кислот начиналась за несколько не­дель до процедуры и заканчивалась через 3 мес после эвакуации всех фрагментов.

Через 6 и 12 мес после процедуры разрушение и полная эвакуация конкрементов были достигнуты в 40—60 и 70—90% случаев соответственно [154]. Этот показатель был ещё выше при единичных камнях диаметром до 20 мм, высокой энергии литотрипсии и дополнительной медикаментозной терапии. Нормальное сокращение жёлчного пузы­ря после еды (фракция выброса более 60%) также сопровождалось лучшими результатами лечения [133]. Как и холецистэктомия, билиарная ударно-волновая литотрипсия не устраняет диспепсичес­ких нарушений (метеоризм, тошнота) [170]. В те­чение 5 лет после окончания терапии жёлчными кислотами в 30% наблюдений камни появились вновь [152], причём в 70% случаев рецидивы про­являлись клинически. Рецидивирование желчно­каменной болезни связано с неполным опорожне­нием жёлчного пузыря и непропорционально вы­сокой долей дезоксихолевой кислоты в пуле жёлч­ных кислот [16].

В некоторых клиниках ободок кальцификации на рентгенограммах не считают противопоказани­ем для литотрипсии, но эффективность процеду­ры в таких случаях ниже [153].

 

Осложнения

 

К осложнениям билиарной ударно-волновой литотрипсии относятся печёночная колика (30-60%), петехии на коже, гематурия и панкреатит (2%), связанный с обтурацией общего жёлчного протока фрагментами камней.

 

Заключение

 

Небольшое количество больных, отвечающих критериям отбора, необходимость проведения не­скольких сеансов литотрипсии и длительная тера­пия жёлчными кислотами являются недостатками метода. Его роль в лечении камней жёлчного пу­зыря уменьшилась с появлением лапароскопической холецистэктомии.

 

Чрескожная холецистолитотомия

 

Метод был разработан по аналогии с чрескож­ной нефролитотомией. Непосредственно перед манипуляцией производят оральную холецистог­рафию. Под общим обезболиванием и под конт­ролем рентгеноскопии и УЗИ чрезбрюшинно ка­тетеризируют жёлчный пузырь, после расширения хода вводят жесткий операционный цистоскоп и удаляют камни, при необходимости разрушая их с помощью контактной электрогидравлической или лазерной литотрипсии. Метод позволяет удалять камни из нефункционирующего жёлчного пузыря после его катетеризации под контролем УЗИ. После удаления камней в жёлчном пузыре оставляют ка­тетер с баллончиком, который раздувают. Это обеспечивает дренаж с минимальным риском подтека­ния жёлчи в брюшную полость. Через 10 сут кате­тер удаляют.

Результаты

У 90% из 113 больных метод оказался эффек­тивным. Осложнения возникли у 13%, летальных исходов не было [22 j. При средней продолжитель­ности наблюдения 26 мес камни рецидивировали у 31% больных [371.

 

Заключение

 

Холецистэктомия является методом выбора при желчнокаменной болезни с клиническими прояв­лениями. В настоящее время в первую очередь рассматривают возможность лапароскопической холецистэктомии в качестве альтернативы для боль­ных, которые отказываются от традиционной опе­рации. Тем, кто настроен категорически против любого хирургического лечения или не перенесёт общей анестезии, можно провести курс терапии жёлчными кислотами (по возможности в комби­нации с экстракорпоральной ударно-волновой литотрипсией). Для этого больные должны соответ­ствовать критериям отбора. Прямое введение ра­створителя и чрескожная холецистолитотомия не получили широкого распространения и могут при­меняться хирургами, которые имеют соответствующий опыт и верят в эти методики.

 

 

Острый холецистит

 

Этиология

 

В 96% случаев заболевание начинается с обтура­ции пузырного протока камнем, застоя жёлчи и раздражения стенки жёлчного пузыря. Липиды могут проникать через синусы Рокитанского— Ашоффа и также вызывать раздражение. За счёт повышения давления в полости жёлчного пузыря пережимаются сосуды его стенки, что может при­вести к инфаркту и гангрене.

Обтурация общего жёлчного и панкреатического протоков служит причиной регургитации панкреа­тических ферментов, чем объясняют некоторые слу­чаи развития бескаменного острого холецистита.

Важную роль в патогенезе заболевания играет инфекция. Бактерии деконъюгируют жёлчные соли с образованием токсичных жёлчных кислот, повреж­дающих слизистую оболочку жёлчного пузыря.

 

Патоморфология

 

Жёлчный пузырь тусклый, серовато-красный, отмечаются богато васкуляризованные спайки с окружающими тканями. Жёлчный пузырь обычно растянут, но по мере стихания воспаления его стен­ка сокращается и утолщается. Полость жёлчного пузыря содержит мутную жидкость или гной (эм­пиема жёлчного пузыря), шейка может быть обту­рирована камнем.

Гистологически обнаруживаются кровоизлияния и умеренный отёк, наиболее выраженные на 4-е сутки и уменьшающиеся к 7-м суткам. По мере раз­решения острого воспаления развивается фиброз.

Лимфатические узлы вокруг шейки жёлчного пу­зыря и вдоль общего жёлчного протока увеличены.

Бактериологическое исследование. Из стенки жёлчного пузыря и содержащейся в нем жёлчи обычно высевается кишечная микрофлора (при­близительно в 75% случаев — анаэробы).

 

Клинические проявления

 

Клиническая картина острого холецистита обус­ловлена выраженностью патологического процес­са, которая варьирует от небольшого воспаления до молниеносной гангрены стенки жёлчного пу­зыря. Часто приступ заболевания является обостре­нием хронического холецистита.

Заболевают люди любой конституции, пола и возраста, хотя чаще болеют женщины старше 40 лет, страдающие ожирением.

Обычно боль возникает поздно ночью или рано утром, локализуется в правом подреберье или эпи­гастральной области, иррадиируя в спину ниже угла правой лопатки, в правое плечо или, реже, в ле­вую половину туловища, и может напоминать при­ступ стенокардии.

Как правило, боль нарастает до определённого уровня и держится в течение 30—60 мин, не сти­хая, что отличает её от непродолжительной жёлч­ной колики. Приступ может быть спровоцирован поздним обильным ужином, жирной пищей и даже столь незначительными раздражителями, как паль­пация живота или зевота. Характерны повышен­ная потливость, гримаса боли и неподвижная поза на боку с поджатыми к животу ногами. Часто боль­ные прикладывают к правому подреберью грелку.

Боль от растяжения жёлчного пузыря возника­ет в связи с обтурацией пузырного протока и уси­ленным сокращением жёлчного пузыря. Боль ло­кализуется в глубине, более центрально, не со­провождается напряжением мышц брюшной стенки, не усиливается при поверхностной или глу­бокой пальпации.

Боль от раздражения брюшины локализована по­верхностно, усиливается при прикосновении к коже, сопровождается гиперестезией и напряже­нием мышц брюшной стенки. Дно жёлчного пу­зыря соприкасается с диафрагмальной брюшиной, которая иннервируется диафрагмальным и шестью нижними межрёберными нервами. Раздражение передних ветвей межрёберных нервов вызывает боль в правом верхнем квадранте живота, раздра­жение задней кожной ветви — характерную боль под правой лопаткой.

Спинномозговые нервы иннервируют небольшой участок брыжейки и желудочно-печёночной связ­ки вокруг крупных жёлчных протоков. Раздраже­ние этих нервов воспринимается как боль в спине и правом верхнем квадранте живота, чем и объяс­няются боли при камнях общего жёлчного прото­ка и холангите.

Пищеварительная система. Для острого холеци­стита характерны метеоризм и тошнота; присое­динение рвоты заставляет думать о сопутствующем холедохолитиазе.

 

Объективное исследование

 

При осмотре обращают на себя внимание стра­дальческий вид больного и поверхностные судо­рожные вдохи. Лихорадка свидетельствует о бак­териальной инфекции, желтуха указывает на со­путствующий холедохолитиаз.

Живот участвует в акте дыхания слабо. Перито­нит сопровождается вздутием желудка и двенад­цатиперстной кишки. Гиперестезия наиболее вы­ражена в зоне иннервации 8—9-го грудного сег­мента справа, в правом подреберье отмечается напряжение мышц брюшной стенки. Жёлчный пузырь обычно не пальпируется, но иногда можно пропальпировать болезненный конгломерат из жёлчного пузыря и спаянного с ним сальника. Симптом Мэрфи положительный, край печени болезненный при пальпации.

В анализах крови лейкоцитоз около 10•10⁹/л с умеренным увеличением количества полиморфно­ядерных лейкоцитов. У больных с лихорадкой воз­можен положительный результат посева крови.

При болях в животе неясной этиологии показа­на обзорная рентгенография брюшной полости, при подозрении на острый холецистит следует на­значить более чувствительные визуализационные исследования.

При УЗИ (см. главу 29) определяются жёлчные кам­ни, утолщение стенки жёлчного пузыря (рис. 31-11), ультразвуковой симптом Мэрфи и околопузырное скопление жидкости. Холесцинтиграфия позволя­ет исключить острый холецистит при нормальной визуализации жёлчного пузыря, тогда как визуа­лизация общего жёлчного протока и кишки без заполнения жёлчного пузыря свидетельствует об обтурации пузырного протока (см. рис. 29-8, б). Разрешающая способность обоих методов при диа­гностике острого холецистита одинакова, поэтому выбор метода зависит от возможностей учрежде­ния и наличия специалиста.

 

Дифференциальный диагноз

 

Острый холецистит можно принять за другие заболевания, вызывающие внезапные боли и бо­лезненность при пальпации в правом подреберье, например за острый аппендицит с ретроцекальным расположением червеобразного отростка, ки­шечную непроходимость, перфоративную язву желудка или двенадцатиперстной кишки, острый панкреатит.

Плеврит с вовлечением диафрагмальной поверх­ности и борнхольмская болезнь могут сопровож­даться болезненностью при пальпации в области жёлчного пузыря. Всегда следует исключить ин­фаркт м и о к а рд а.

Отраженная боль при поражении мышц или ко­решков спинномозговых нервов может напоминать боли при остром холецистите.

 

Прогноз

 

В 85% случаев за острым приступом следует са­мостоятельное выздоровление. Однако деформа­ция и фиброз нефункционирующего жёлчного пузыря и камни в нём сохраняются, что создаёт предпосылки для нового приступа, вероятность ко­торого в последующие 3 мес составляет 30% [143].

 

 

Рис. 31-11. Ультразвуковая сканограмма жёлчного пузыря у больного с болями в правом верхнем квадранте и лихорад­кой. Стенка пузыря (указана стрелками) неравномерно утол­щена. Видны камень и уровень жидкости вследствие обту­рации. Диагноз: острый холецистит.

 

 

Иногда острый холецистит быстро прогрессиру­ет до гангрены или эмпиемы жёлчного пузыря, образования фистул, внутрипеченочных абсцессов или даже разлитого перитонита. Такое стремитель­ное развитие процесса встречается всё реже в свя­зи с ранней терапией антибиотиками и ориента­цией на холецистэктомию при рецидивах.

У больных старше 75 лет экстренная операция сопряжена с плохим прогнозом и множеством ос­ложнений [28].

 

Лечение

 

Симптоматическая терапия включает постельный режим, внутривенные инфузии жидкостей, щадя­щую диету, обезболивание петидином (демеролом) и введение скополамина.

 

Антибиотики

 

Антибиотики вводят с целью лечения септице­мии, профилактики перитонита и эмпиемы жёлч­ного пузыря. В первые 24 ч заболевания посев со­держимого жёлчного пузыря даёт рост микрофло­ры у 30% больных, после 72 ч — у 80%.

Чаще других высеваются Escherichia coli. Strepto­coccus faecalis и Klebsiella spp. или их сочетания. Мож­но обнаружить анаэробы, например Bacteroides spp. и Clostridia spp., которые обычно сосуществуют с аэробами.

Антибиотики должны быть эффективны в отно­шении кишечной микрофлоры, типичной для ин­фекций жёлчных путей. Выбор препарата зависит от клинической картины. При стабильном состоя­нии больного с болями и небольшими подъёмами температуры обычно достаточно ампициллина или цефалоспорина. При тяжёлой септицемии лучше комбинировать аминогликозиды (гентамицин или нетилмицин) и уреидопенициллин (азлоциллин или пиперациллин) и метронидазол. Эти препараты назначают в первую очередь при лечении септи­цемии. Они могут проникать в ткани жёлчных пу­тей, что, однако, не гарантирует стерильности жёлчного пузыря. Сепсис может рецидивировать.

 

Хирургическое лечение

 

При ранней холецистэктомии летальность, сто­имость лечения и частота осложнений ниже, чем при плановой операции, отложенной на 6—8 нед для проведения консервативной терапии. При хо­лецистэктомии, выполненной в первые 3 сут забо­левания, летальность составляет 0,5%. В половине случаев приступ острого холецистита разрешается без операции, тем не менее 20% больных, пере­нёсших его, впоследствии будут госпитализирова­ны снова и некоторым из них потребуется сроч­ная операция. Риск экстренной холецистэктомии выше, чем плановой, особенно у больных старше 75 лет [28] и больных сахарным диабетом. В этих случаях предпочтительнее плановая операция при возникновении первых симптомов желчнокамен­ной болезни [66].

Приблизительно у 10% больных острый холеци­стит сочетается с холедохолитиазом, что проявля­ется желтухой, потемнением мочи и обесцвечива­нием кала, лихорадкой, повышением уровня би­лирубина в сыворотке и активности ЩФ. На операции находят расширение пузырного и обще­го жёлчного протоков, в которых иногда удаётся пропальпировать камни [59]. В таких случаях по­казана ревизия общего жёлчного протока, которая не всегда возможна, так как воспаление в области ворот печени не позволяет его идентифицировать и выделить.

 

Чрескожная холецистостомия

 

Чрескожная холецистостомия является безопас­ной и эффективной альтернативой традиционной операции при тяжёлом состоянии больного. Она особенно показана пожилым больным с осложне­ниями острого холецистита [188]. Операция про­изводится под контролем УЗИ или рентгеноско­пии после контрастирования жёлчного пузыря через тонкую иглу. Введённый катетер можно ис­пользовать для однократной эвакуации содержи­мого жёлчного пузыря (жёлчь или гной) или его длительного дренирования [189]. Жёлчь или гной отправляют на микробиологическое исследование и продолжают интенсивную терапию антибиоти­ками. Обычно наступает быстрое обратное разви­тие симптомов, что позволяет лучше подготовить больного к плановой операции. У неоперабельно­го больного катетер можно удалить по выздоров­лении, которое на фоне консервативной терапии часто бывает полным [188].

 

Эмпиема жёлчного пузыря

 

Присоединение инфекции на фоне сохраняю­щейся обтурации пузырного протока может при­вести к эмпиеме жёлчного пузыря. Иногда эмпие­мой осложняется эндоскопическая папиллосфинк­теротомия, особенно если в протоке остаются камни [34].

Симптомы соответствуют картине внутрибрюшно­го абсцесса (лихорадка, напряжение мышц передней брюшной стенки, боль), но у больных старческого возраста они могут быть смазанными [41].

Хирургическое лечение в сочетании с антибио­тиками сопровождается высоким процентом пос­леоперационных септических осложнений [180]. Эффективным альтернативным методом служит чрескожная холецистостомия.

 

Перфорация жёлчного пузыря

 

Острый калькулезный холецистит может приве­сти к трансмуральному некрозу стенки жёлчного пузыря и его перфорации. Перфорация происхо­дит за счёт давления камня на некротизирован­ную стенку либо разрыва дилатированных инфи­цированных синусов Рокитанского—Ашоффа.

Обычно разрыв происходит по дну — наименее васкуляризированной области жёлчного пузыря. Прорыв содержимого жёлчного пузыря в свобод­ную брюшную полость наблюдается редко, обычно формируются спайки с прилежащими органами и абсцессы. Прорыв в прилегающий к жёлчному пу­зырю полый орган заканчивается образованием внутренней жёлчной фистулы.

Симптомы перфорации включают тошноту, рвоту и боль в правом верхнем квадранте живота. В по­ловине случаев в этой области определяется паль­пируемое образование, с такой же частотой встре­чается лихорадка. Осложнение часто остаётся не­распознанным. КТ и УЗИ помогают выявить жидкость в брюшной полости, абсцессы и конк­ременты.

Выделяют три клинических варианта перфора­ции жёлчного пузыря [151].

1. Острая перфорация с жёлчным перитонитом. В большинстве случаев указания в анамнезе на желчнокаменную болезнь отсутствуют. Сопутству­ющие состояния — сосудистая недостаточность или иммунодефицит (атеросклероз, сахарный диа­бет, коллагенозы, использование кортикостерои­дов или декомпенсированный цирроз печени). Следует в первую очередь исключить этот диагноз у иммунокомпрометированных больных (например, у больных СПИДом) с острым животом. Прогноз плохой, смертность составляет около 30%. Лече­ние включает большие дозы антибиотиков, инфу­зионную терапию, традиционное или чрескожное удаление/дренирование гангренозного жёлчного пузыря, дренирование абсцессов.

2. Подострая перфорация с околопузырным абс­цессом. В анамнезе отмечается желчнокаменная болезнь, клиническая картина промежуточная меж­ду вариантами 1 и 3.

3. Хроническая перфорация с образованием пузырно-кишечного свища, например с ободочной кишкой.

 

Газовый холецистит

 

Термином «газовый холецистит» обозначают инфицирование жёлчного пузыря газообразующи­ми микроорганизмами Е. coli, Cl. welchii или анаэ­робными стрептококками после окклюзии пузыр­ного протока или пузырной артерии [115].

Газовый холецистит обычно встречается у муж­чин, страдающих сахарным диабетом, и проявля­ется картиной тяжёлого острого холецистита с ток­семией, иногда обнаруживается пальпируемое об­разование в брюшной полости.

Рентгенография. На обзорных рентгенограммах брюшной полости виден резко очерченный жёлч­ный пузырь грушевидной формы. В отдельных слу­чаях газ не только заполняет полость жёлчного пу­зыря, но и инфильтрирует его стенку и окружаю­щие ткани, не проникая в блокированный пузырный проток. В положении обследуемого стоя внутри жёлчного пузыря отмечается уровень жидкости, что нехарактерно для внутреннего жёлчного свища.

На КТ также можно определить наличие газа. УЗИ менее показательно [60].

Лечение. Большие дозы антибиотиков, традици­онная или чрескожная холецистостомия.

 

Хронический калькулезный холецистит

 

Хронический калькулезный холецистит являет­ся самым распространённым заболеванием жёлч­ного пузыря и характеризуется почти постоянным сочетанием хронического холецистита и камней.

Этим объясняется полное совпадение этиоло­гических факторов при хроническом калькулез­ном холецистите и образовании жёлчных камней. Хроническому воспалению может предшествовать острый холецистит, но обычно оно развивается исподволь.

 

Патоморфология

 

Обычно жёлчный пузырь уменьшен в размерах, его стенки утолщены, иногда кальцифицированы, в просвете содержится мутная жёлчь со сгустками, называемая жёлчной замазкой. Камни неплотно располагаются в стенке пузыря или ячейках из разросшейся фиброзной ткани, один из них обыч­но ущемлён в шейке. Слизистая оболочка изъязв­лена и рубцово изменена, гистологически отмеча­ются утолщение и застойное полнокровие стенки с лимфатической инфильтрацией. Иногда слизис­тая оболочка разрушена полностью.

 

Клинические проявления

 

Из-за отсутствия специфических симптомов за­болевание трудно диагностировать. В пользу хро­нического холецистита свидетельствуют семейный анамнез желчнокаменной болезни, перенесённые эпизоды желтухи, многократные роды и ожире­ние. Иногда на хронический холецистит указыва­ют эпизоды острого холецистита или приступы жёлчной колики.

Характерны вздутие живота и неприятные ощу­щения в эпигастральной области, которые часто связаны с приёмом жирной пищи и уменьшаются после отрыжки. Многие больные жалуются на тош­ноту, но при отсутствии холедохолитиаза рвота возникает редко. Помимо постоянных ноющих болей в правом подреберье, отмечается иррадиа­ция в область правой лопатки, за грудину и в пра­вое плечо. Щёлочи могут ослаблять боли, возни­кающие после еды.

Характерны болезненность при пальпации жёлч­ного пузыря и положительный симптом Мэрфи.

 

Обследование

 

Температура тела, количество лейкоцитов, уро­вень гемоглобина и СОЭ в пределах нормы. На обзорной рентгенограмме брюшной полости мо­гут определяться кальцифицированные жёлчные камни, но первоочередным методом визуализации является УЗИ, которое позволяет увидеть жёлч­ные камни внутри фиброзированного жёлчною пузыря с утолщёнными стенками. Невозможность визуализировать жёлчный пузырь также свидетель­ствует о его поражении. При пероральной холеци­стографии обычно находят нефункционирующий жёлчный пузырь. КТ может выявить жёлчные кам­ни, но для диагностики хронического холецистита она не показана.

 

Дифференциальный диагноз

 

Основными симптомами хронического холецис­тита являются непереносимость жиров, метеоризм и неприятные ощущения после еды; при этом симп­томы не всегда можно объяснить наличием жёлч­ных камней, даже верифицированных, поскольку холелитиаз часто протекает бессимптомно.

Чтобы избежать ненужной операции, перед тем как планировать холецистэктомию, следует ис­ключить другие причины подобных нарушений: язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, грыжу пищеводного отверстия диафраг­мы, синдром раздражённой толстой кишки, хро­нические инфекции мочевых путей и функцио­нальную диспепсию. Перед операцией необходи­мо тщательно исследовать психологический профиль больного.

Наличие холелитиаза у 10% больных молодого и среднего возраста может служить причиной гипер­диагностики клинически проявляющейся желчно­каменной болезни. Вместе с тем при чувствитель­ности УЗИ и пероральной холецистографии, рав­ной примерно 95%, заболевание жёлчного пузыря иногда остаётся невыявленным.

 

Прогноз

 

Прогноз для жизни при хроническом холецис­тите хороший, но, раз появившись, особенно в виде печёночной колики, симптомы сохраняются и в дальнейшем; при этом вероятность рецидива в те­чение 2 лет составляет около 40% [177]. Очень редко на поздней стадии заболевания развивается рак жёлчного пузыря.

 

Лечение

 

При неясном диагнозе в период наблюдения возможно проведение консервативной терапии. Это особенно важно при неопределённых симп­томах, функционирующем жёлчном пузыре и на­личии противопоказаний, обусловленных общим состоянием больного. Роль литолитической те­рапии и ударно-волновой литотрипсии обсужда­лась выше.

При ожирении следует рекомендовать меры по уменьшению массы тела. При нефункционирую­щем жёлчном пузыре показана диета с низким содержанием жиров. Термическую обработку жи­ров следует исключить, поскольку её продукты плохо переносятся.

 

Холецистэктомия

 

Холецистэктомия показана при клинических проявлениях желчнокаменной болезни, особенно при повторных болевых приступах. Поскольку лапароскопическое удаление камней общего жёлч­ного протока технически сложно, требует специ­альных инструментов и выходит за рамки компе­тенции большинства хирургов, при подозрении на холедохолитиаз перед лапароскопической или тра­диционной холецистэктомией следует произвести эндоскопическую холангиографию и папиллосфин­ктеротомию с экстракцией конкрементов. Альтер­нативный подход заключается в интраоперацион­ной холангиографии, ревизии общего жёлчного протока, удалении камней и введении Т-образно­го дренажа.

Многие послеоперационные осложнения обус­ловлены инфекцией, поэтому необходимо микро­биологическое исследование жёлчи. Т-образный дренаж оставляют в среднем на 2 нед, перед его удалением проводят холангиографию.

После неосложнённой холецистэктомии возмож­но незначительное преходящее повышение уров­ня билирубина в сыворотке и активности сыворо­точных трансаминаз [571. Значительное повышение этих показателей свидетельствует о неудалённом камне общего жёлчного протока или повреждении жёлчных протоков.

 

Бескаменный холецистит

 

Острый бескаменный холецистит

 

Острый бескаменный холецистит составляет око­ло 5—10% всех случаев острого холецистита у взрос­лых и 30% у детей. Наиболее распространёнными предрасполагающими факторами являются крити­ческие состояния, например внебилиарная опера­ция большого объёма, множественные травмы, обширные ожоги, недавние роды, тяжёлый сеп­сис, искусственная вентиляция лёгких (ИВЛ) и парентеральное питание. Тяжёлая форма заболе­вания, связанная с серьёзными ранениями и бак­териемией, наблюдалась во время войны во Вьет­наме [99].

Патогенез заболевания неясен и, возможно, включает много звеньев, однако установлено зна­чение таких факторов, как застой жёлчи на фоне пареза жёлчного пузыря, повышение её вязкости и литогенности, ишемия жёлчного пузыря. Опо­рожнение жёлчного пузыря может нарушаться из-за спазма сфинктера Одди после введения опиа­тов. При шоке отмечается снижение кровотока в пузырной артерии.

Клинические признаки острого бескаменного холецистита не должны отличаться от таковых при остром калькулезном холецистите (лихорадка, лей­коцитоз и боль в правом верхнем квадранте живо­та), но у тяжёлого больного, которому проводят ИВЛ и назначают наркотические анальгетики, диа­гноз часто представляет трудности.

В крови может наблюдаться повышение уровня билирубина и активности ЩФ, указывающее на холестаз. Холесцинтиграфия имеет меньшую чув­ствительность (40%), чем при остром калькулез­ном холецистите, и сопровождается большим ко­личеством ложноположительных результатов. В установлении диагноза помогают УЗИ и КТ, по­зволяющие визуализировать утолщение стенки жёлчного пузыря (более 4 мм), околопузырную жидкость или субсерозный отёк без асцита, внутристеночный газ и отслойку слизистой оболочки [26]. Из-за трудностей, связанных с диагностикой острого бескаменного холецистита, необходима повышенная настороженность, особенно у боль­ных с высоким риском развития заболевания. Ост­рый бескаменный холецистит чаще встречается у мужчин, сопровождается в 2 раза большей леталь­ностью, чем калькулезный [52], часто осложняет­ся гангреной и перфорацией жёлчного пузыря.

Показана экстренная холецистэктомия, при кри­тическом состоянии больного спасительной может оказаться чрескожная холецистостомия под конт­ролем УЗИ.

 

Хронический бескаменный холецистит

 

Заболевание трудно диагностировать, посколь­ку клиническая картина напоминает симптомы других болезненных состояний, особенно синдро­ма раздражённой толстой кишки и функциональ­ной диспепсии. Несмотря на отсутствие патологи­ческих признаков при УЗИ и пероральной холе­цистографии, в жёлчном пузыре развивается хроническое воспаление при отсутствии жёлчных камней, чем и объясняется эффективность холе­цистэктомии.

Показательна холесцинтиграфия с измерением фракции выброса жёлчного пузыря через 15 мин после инфузии ХЦК. В норме она составляет 70% [25]. Холецистэктомия была эффективна у 10 из 11 больных с фракцией выброса жёлчного пузыря ниже 40% [195]. Состояние 10 неоперированных больных не изменилось. При исследовании уда­лённых жёлчных пузырей были выявлены призна­ки хронического холецистита, гипертрофия мышеч­ного слоя и сужение пузырного протока. В отдель­ных случаях инфузия ХЦК провоцирует боли, и этот синдром может быть использован при отборе больных для холецистэктомии.

 

Тифозный холецистит

 

Тифозные бациллы фильтруются печенью из кровотока и выделяются в жёлчь. Лишь у 0,2% больных брюшным тифом это приводит к инфи­цированию жёлчных путей.

Острый тифозный холецистит встречается всё реже. Картина острого холецистита развивается в конце 2-й недели заболевания или даже в периоде реконвалесценции. Иногда наблюдается перфора­ция жёлчного пузыря.

Хронический тифозный холецистит и носитель­ство тифозной бациллы. Носитель выделяет с ка­лом микроорганизмы из очага инфекции в жёлч­ных путях. Заболевание протекает бессимптомно.

Носители резистентны к антибиотикотерапии, однако носительство излечивается холецистэкто­мией (если нет очагов инфекции в жёлчных про­токах). Хронический тифозный холецистит редко приводит к образованию камней.

Описано носительство в жёлчных путях других видов сальмонелл, поддающееся антибиотикотера­пии (ампициллин) и хирургическому лечению (хо­лецистэктомия).

 

Острый холецистит при СПИДе

 

За 4 года наблюдения за 904 больными СПИДом в 4% случаев потребовалась абдоминальная опера­ция [142], в 33% случаев — холецистэктомия по поводу острого бескаменного холецистита. Последний связывают с застоем жёлчи и повышением её литогенности при критических состояниях, с оп­портунистическими микроорганизмами, в том числе с цитомегаловирусом (CMV) и криптоспоридиями, сосудистой недостаточностью на фоне отёка и ин­фекции.

Симптомы включают лихорадку, боль в верхнем правом квадранте живота и болезненность при пальпации. Количество лейкоцитов в пределах нор­мы, но часто отмечается нейтрофильный сдвиг лей­коцитарной формулы влево. При УЗИ выявляют­ся признаки острого бескаменного холецистита. Пузырный проток обычно проходим, но при холе­цистографии жёлчный пузырь может не контрас­тироваться [1].

Показана холецистэктомия. Послеоперационная летальность составляет 30% и связана с септичес­кими осложнениями.

 

Другие инфекции

 

Актиномикоз жёлчного пузыря встречается крайне редко, лямблиоз жёлчных путей вызывает их дисфункцию [53], стафилококк [181] и холер­ный вибрион (vibrio cholerae) [54] могут вызывать бескаменный холецистит.

 

Другие факторы

 

Химический холецистит возникает после длитель­ных инфузий цитотоксичных препаратов, напри­мер флоксуридина, в печёночную артерию [165].

Причиной холецистита может быть поражение пузырной артерии, в частности при узелковом по­лиартериите [131].

Описано вовлечение жёлчного пузыря при бо­лезни Крона [101].

 

Холестероз жёлчного пузыря

 

При этом заболевании эфиры холестерина и дру­гие липиды откладываются в клетках эпителия и подслизистого слоя жёлчного пузыря. Красная, пропитанная жёлчью слизистая оболочка с мелки­ми жёлтыми вкраплениями напоминает поверх­ность спелой клубники. Сначала отложения встре­чаются только в складках, затем распространяют­ся по всей слизистой оболочке жёлчного пузыря. По мере накопления липидов в просвет жёлчного пузыря выдаются полипообразные выросты, иногда на ножке. Жёлчные протоки никогда не вовлека­ются в патологический процесс.

Липиды откладываются в ксантомных ретику­лоэндотелиальных клетках слизистой оболочки и не вызывают её воспаления. Холестероз связыва­ют с повышением уровня холестерина в жёлчи, а не в крови.

Этиология заболевания неясна [77]. Жёлчь при холестерозе перенасыщена холестерином, что при­водит к образованию камней у половины больных. Возможно, в слизистой оболочке жёлчного пузы­ря просто оседает избыточный холестерин. Холес­тероз также объясняли дефектом макрофагов под­слизистого слоя и повышением синтеза липидов в слизистой облочке.

Холестероз находят в 10% случаев всех вскры­тий, чаще всего у женщин среднего возраста.

Единого мнения о клинической картине холес-тероза нет, тем не менее иногда он обусловливает боль в верхнем правом квадранте живота и другие проявления, сходные с синдромом раздражённой толстой кишки. Диагностика затруднена и пото­му, что пероральная холецистография (предпоч­тительно с ХЦК) выявляет дефекты наполнения в жёлчном пузыре только у трети больных, а резуль­таты УЗИ недостоверны.

Возникновение болей при введении ХЦК ука­зывает на возможность улучшения после холецист­эктомии [93].

 

Ксантогранулёматозный холецистит

 

Ксантогранулёматозный холецистит представляет собой редкое воспалительное заболевание жёлч­ного пузыря, которое характеризуется фокальным или диффузным деструктивно-воспалительным процессом с участием нагруженных липидами мак­рофагов. Макроскопически находят жёлтые обра­зования в стенках жёлчного пузыря [147]. Стенки жёлчного пузыря всегда утолщены, в просвете обычно присутствуют холестериновые или смешан­ные камни.

Патогенез заболевания неясен, вероятнее всего, воспаление является реакцией на экстравазацию жёлчи при разрыве синусов Рокитанского—Ашоффа или развивается по другому механизму.

Часто заболевание начинается с приступа ост­рого холецистита, после чего симптомы сохраня­ются до 5 лет. Образования жёлтого цвета прора­стают в соседние органы, иногда с формировани­ем наружных или холецистодуоденальных свищей [147]. Для исключения рака жёлчного пузыря во время операции обычно прибегают к морфологи­ческому исследованию замороженных срезов его ткани.

 

Аденомиоматоз жёлчного пузыря

 

В процесс может вовлекаться весь жёлчный пу­зырь или его часть. Отмечаются пролиферация эпителия, мышечная гипертрофия и образование дивертикулов стенки (синусы Рокитанского— Ашоффа), которые определяются при пероральной холецистографии после приёма жирной пищи в виде внепузырных затёков контрастного вещества. Аденомиоматоз жёлчного пузыря {cholecystitis glandularis proliferous) может вызывать симптомы хро­нического холецистита, которые исчезают после холецистэктомии [116].

 

«Фарфоровый» жёлчный пузырь

 

Это редкое заболевание, обнаруживаемое в 0,4— 0,8% случаев холецистэктомии, связано с выражен­ной кальцификацией стенок жёлчного пузыря. Кальцификация видна на обзорных рентгенограм­мах брюшной полости и компьютерных томограм­мах, УЗИ позволяет оценить её распространён­ность. Состояние больных часто (в 12—61% случа­ев) осложняется раком жёлчного пузыря [168].

 

Постхолецистэктомический синдром

 

В трети случаев холецистэктомия не даёт ожи­даемых результатов. Это можно объяснить оши­бочной диагностикой, так как при наличии холе­литиаза холецистэктомия полностью или частич­но эффективна у 95% больных. Отсутствие камней заставляет усомниться в первоначальном диагнозе и искать другие причины сходной симптоматики, например психосоматические расстройства или другие нарушения, включая боли, не связанные с висцеральной патологией [163]. Вмешательство по поводу неспецифических симптомов, таких как метеоризм и диспепсия, дает неудовлетворитель­ные результаты [148, 187]. Если на операции были найдены камни, а после операции отмечался свет­лый промежуток, ухудшение, скорее всего, связа­но с поражением жёлчных протоков. Другой воз­можной причиной является патология ободочной кишки и поджелудочной железы.

Постхолецистэктомический синдром может быть связан с осложнениями самой операции, а имен­но с травматической стриктурой жёлчных прото­ков (см. главу 32) или неудалёнными камнями. Час­то хирурги оставляют длинную (более 1 см) культю пузырного протока. Однако это редко является единственной причиной симптомов при отсутствии холелитиаза. Если последний исключен, то удале­ние культи пузырного протока или жёлчного пу­зыря приводит к исчезновению симптомов.

Описаны ампутационные невриномы, удаление которых не улучшает состояния больных, и, по-ви­димому, симптомы нельзя объяснять их наличием.

Хронический панкреатит часто сопутствует холедохолитиазу и может персистировать после холе­цистэктомии.

Эндоскопическая холангиография особенно ценна для установления причины постхолецис­тэктомического синдрома. Она позволяет обна­ружить или исключить неудалённые конкремен­ты, стриктуру, стеноз ампулы и длинную культю пузырного протока.

 

Дисфункция сфинктера Одди [25]

 

Несмотря на разногласия, существовавшие ра­нее, дисфункция сфинктера Одди у некоторых больных, по-видимому, может быть причиной постхолецистэктомического синдрома. Существу­ют две её формы.

Папиллярным стенозом называют сужение части или всего сфинктера Одди, которое обусловлено фиброзом, может развиваться после повреждения камнем [65], инструментами, вследствие инфек­ции жёлчных путей или панкреатита и проявляет­ся болевыми приступами с изменениями функци­ональных печёночных проб. При ЭРХПГ общий жёлчный проток расширен, опорожняется медлен­но. Манометрия показывает увеличение базально­го тонуса сфинктера, который не изменяется пос­ле введения спазмолитиков.

Дискинезию сфинктера Одди диагностировать труднее. Манометрия жёлчных протоков указыва­ет на спазм, учащённое фазовое сокращение (тахиоддию) сфинктера, парадоксальную сократитель­ную реакцию на введение ХЦК и патологическое распространение фазовых волн.

При дискинезии сфинктера Одди выделяют ряд клинических критериев (табл. 31-3), позволяющих выбрать тактику лечения. Папиллосфинктеротомия эффективна у 90% больных 1-й группы. У боль­ных 2-й группы была необходима предваритель­ная манометрия. Эффективность папиллосфинк-

 

 

Таблица 31-3. Классификация больных с дисфунк­цией сфинктера Одди

 

1-я группа (диагностированная дисфункция) Характерные боли

Изменения функциональных печёночных проб (повыше­ние активности АлАТ и ЩФ в 2 раза), выявленные по меньшей мере двукратно

Расширение общего жёлчного протока более 12 мм Замедление эвакуации контрастного вещества при ЭРХПГ более 45 мин                (манометрия не обязательна)

 

2-я группа (предполагаемая дисфункция)

Характерные боли и один или два критерия первой группы                (манометрия необходима)

 

3-й группа (возможная дисфункция)

Характерные боли без других изменений       (манометрия необходима, если предполагается хирургическое вмешательство)

 

 теротомии больше при повышенном базальном тонусе сфинктера, чем при нормальном давлении (91 и 42% соответственно) [48]. В 3-й группе па­пиллосфинктеротомия улучшила состояние лишь половины больных с выявленными при манометрии изменениями [25]. Нитраты, нитроглицерин и антагонисты кальция расслабляют сфинктер Одди и заслуживают дальнейшего изучения, хотя сис­темное сосудорасширяющее действие ограничивает их применение.

 

Камни общего жёлчного протока (холедохолитиаз)

 

В большинстве случаев камни общего жёлчного протока мигрируют из жёлчного пузыря и сочета­ются с калькулезным холециститом. Процесс миг­рации зависит от соотношения размеров камня и просвета пузырного и общего жёлчного протоков. Увеличение размера камня в общем жёлчном про­токе вызывает обтурацию последнего и способству­ет миграции новых камней из жёлчного пузыря.

Вторичные камни (образующиеся не в жёлчном пузыре) обычно связаны с частичной обтурацией жёлчных протоков при неудалённом камне, трав­матической стриктуре, склерозирующем холангите или врождённых аномалиях жёлчных путей. Пус­ковым звеном для образования камня может стать инфекция. Камни имеют коричневый цвет, могут быть одиночными или множественными, имеют овальную форму и ориентированы вдоль оси про­тока (см. рис. 31-1, б). Обычно они ущемляются в печёночно-поджелудочной (фатеровой) ампуле.

 

Изменения при холедохолитиазе

 

Из-за клапанного эффекта обтурация камнем конечной части общего жёлчного протока обыч­но бывает частичной и преходящей. При отсут­ствии желтухи гистологическая картина в печени не изменена; желтуха сопровождается признака­ми холестаза. При хроническом холедохолитиазе находят концентрическое рубцевание жёлчных протоков (рис. 31-12), а в итоге развиваются вто­ричный склерозирующий холангит и билиарный цирроз.

Холангит. Застой жёлчи способствует её инфи­цированию, в частности кишечной микрофлорой, при этом жёлчь становится мутной, тёмно-корич­невой (жёлчная замазка), в редких случаях — гной­ной. Общий жёлчный проток расширен, стенки его утолщены, отмечаются слущивание и изъязвление слизистой оболочки, особенно в печёночно-под­желудочной ампуле. Холангит может распростра­няться на внутрипеченочные жёлчные протоки и при тяжёлой длительной инфекции приводит к формированию абсцессов печени, которые на раз­резе выглядят как сообщающиеся с жёлчными пу­тями полости, заполненные гноем и жёлчью. Наи­более часто при холангите высевается Escherichia coli, реже — Klebsiella spp., Streptococcus spp.. Bacteroides spp., Clostridia spp.

Ущемление или прохождение конкрементов че­рез фатеров сосок может вызвать острый или хро­нический панкреатит.

 

 

Рис. 31-12. Портальная зона при исследовании биоптата печени, полученного во время операции, у больного холе­дохолитиазом, осложнившемся склерозирующим холанги­том. Видны концентрический фиброз стенок жёлчного про­тока и распространённый фиброз портальной зоны. ШИК-реакция,х126.

 

 

Клинические синдромы

 

Холедохолитиаз может протекать бессимптомно и быть обнаружен лишь с помощью визуализаци­онных методов исследования при холецистэкто­мии, предпринимаемой по поводу хронического калькулезного холецистита. В других случаях хо­ледохолитиаз осложняется острым холангитом с желтухой, болью и лихорадкой. У пожилых людей болезнь может проявляться только умственной и физической истощаемостью [24J. Неудалённые камни общего жёлчного протока обусловливают клинические признаки в ранние или поздние сро­ки после операции либо остаются «немыми».

 

Холангит с желтухой

 

Классическая клиническая картина характери­зуется появлением желтухи, болей в животе, озно­ба и лихорадки у пожилых женщин с ожирением и болями в эпигастральной области в анамнезе, ме­теоризма, диспепсии, непереносимости жирной пищи. Холестатическая желтуха развивается не у всех больных, может быть слабовыраженной или интенсивной. Полная обтурация общего жёлчного протока наблюдается редко, с чем связаны коле­бания уровня жёлчных пигментов в кале.

Около 75% больных жалуются на боли в правом верхнем квадранте живота или эпигастральной области, которые носят сильный схваткообразный характер со светлыми промежутками и требуют применения анальгетиков. В некоторых случаях наблюдаются постоянные, резкие интенсивные боли. Боли иррадиируют в спину и правую лопат­ку, сопровождаются рвотой. Эпигастральная об­ласть при пальпации болезненна. У трети больных наблюдается лихорадка, иногда с ознобом. Моча тёмная, цвет её зависит от степени обтурации об­щего жёлчного протока.

В посевах жёлчи отмечается рост смешанной кишечной микрофлоры, преимущественно Esche­richia coli.

Повышаются активность ЩФ, ГГТП и уровень конъюгированного билирубина в сыворотке, что характерно для холестаза. При острой обтурации может наблюдаться кратковременное значительное повышение активности трансаминаз.

Обтурация камнем главного панкреатического протока приводит к быстрому повышению актив­ности амилазы, иногда при наличии клинических симптомов панкреатита.

Гематологические изменения. Количество поли­морфноядерных лейкоцитов увеличено в зависи­мости от остроты и тяжести холангита.

Посевы крови повторяют на протяжении всего периода лихорадки. Необходимо определять чув­ствительность выявленных микроорганизмов к антибиотикам. Несмотря на преобладание в посе­вах кишечной микрофлоры (Escherichia coli, анаэ­робные стрептококки), необходимо направленно искать и другие, необычные штаммы (Pseudomonas spp.). При проведении ЭРХПГ следует взять жёлчь для посева.

На обзорных рентгенограммах брюшной полости можно увидеть камни жёлчного пузыря или кам­ни общего жёлчного протока, которые расположе­ны более медиально и кзади от проекции жёлчно­го пузыря.

УЗЯ может выявить расширение внутрипеченоч­ных жёлчных протоков, хотя чаще они не расши­рены. Камни терминального отдела общего жёлч­ного протока обнаружить с помощью УЗИ часто бывает невозможно.

Наличие камней подтверждается с помощью холангиографии (желательно эндоскопической).

 

Диагноз

 

Установить диагноз обычно нетрудно, если желтухе предшествовали печёночная колика и ли­хорадка. Однако часто встречаются клинические варианты с нечётко выраженной диспепсией, но без болезненности жёлчного пузыря, лихорадки, изменений лейкоцитарной формулы или с жел­тухой (иногда зудом), но без болей. В этих случаях дифференциальный диагноз проводят с другими формами холестаза (включая холестаз, обуслов­ленный опухолью) и острым вирусным гепати­том (см. табл. 12-2). При опухолевой обструк­ции жёлчного протока инфицирование жёлчи и холангит наблюдаются редко и обычно развива­ются после эндоскопической холангиографии или стентирования.

 

Неудалённые камни общего жёлчного протока

 

Примерно у 5—10% больных при холецистэкто­мии с ревизией общего жёлчного протока не уда­ётся удалить все камни. Чаще других остаются не­замеченными во время операции камни внутрипе­ченочных жёлчных протоков. Боли, возникающие при пережатии Т-образного дренажа, позволяют заподозрить наличие в жёлчных путях камней, ко­торые на холангиограммах выглядят как дефекты наполнения. В послеоперационном периоде могут развиться сепсис и холангит, однако в большин­стве случаев неудалённые камни жёлчных прото­ков не проявляются в течение многих лет.

 

 

Лечение холедохолитиаза

 

Лечебная тактика зависит от клинической карти­ны, возраста и общего состояния больного, осна­щённости медицинского учреждения оборудовани­ем и наличия квалифицированного персонала. На­значение антибиотиков в большей мере направлено на лечение и предотвращение септицемии, чем на стерилизацию жёлчи, и при неустранённой обтура­ции общего жёлчного протока позволяет добиться лишь временного эффекта. Необходимо дрениро­вать общий жёлчный проток, корригировать вод­но-электролитные нарушения, при наличии желту­хи внутримышечно вводить витамин К.

 

Острый гнойный обтурационный холангит

 

Клиническими проявлениями этого синдрома являются лихорадка, желтуха, боли, спутанность сознания и артериальная гипотензия (пентада Рейнольда) [145]. Позже развиваются почечная недо­статочность и как следствие ДВС-синдрома — тромбоцитопения. Состояние требует срочного врачебного вмешательства.

Лабораторные исследования включают посевы крови, определение количества лейкоцитов и тром­боцитов, протромбинового времени и показателей функции почек. При УЗИ выявляют расширение жёлчных путей, которые могут содержать камни. Даже при отрицательных результатах УЗИ необхо­димо произвести эндоскопическую холангиографию, если симптоматика свидетельствует о патологии жёлчных путей.

Лечение заключается в назначении антибиоти­ков широкого спектра действия, экстренной деком­прессии жёлчных путей и массивной инфузионной терапии. В расчёте на грамотрицательную кишеч­ную микрофлору [185] целесообразно комбиниро­вать аминогликозиды (гентамицин или нетилмицин) с уреидопенициллинами (пиперациллин или азлоциллин) и метронидазолом (для анаэробов). При наличии камней в общем жёлчном протоке, с кото­рыми связано большинство случаев заболевания, производят ЭРХПГ с папиллосфинктеротомией и удалением камня, если этому не препятствует стро­ение жёлчных путей и состояние свёртывающей системы. Когда извлечь камень не удаётся, остав­ляют назобилиарный дренаж.

Хирург должен обеспечить декомпрессию жёлчных путей любым доступным ему методом. В настоящее время методом выбора считается эндоскопическая декомпрессия, хотя она и сопряжена со значитель­ной летальностью (5—10%) [90, 94]. Если эндоско­пическую декомпрессию провести невозможно, при­бегают к чрескожному чреспечёночному дренирова­нию жёлчных путей. При «открытом» дренировании летальность значительно выше, чем при малоинва­зивном, и составляет 16-40% [94]. Обычно после декомпрессии септицемия и токсемия быстро исче­зают. Если этого не произошло, нужно проверить проходимость дренажа, а также исключить другие причины сепсиса, например эмпиему жёлчного пу­зыря и абсцесс печени.

Лечение антибиотиками продолжают в течение недели, что особенно важно при камнях жёлчного пузыря, поскольку холангит может осложниться эмпиемой жёлчного пузыря.

Такие вмешательства, как холангиография без дренирования или эндопротезирование стенозиро­ванного участка, могут привести к развитию гной­ного холангита на фоне опухолевой стриктуры об­щего жёлчного протока. Лечебная тактика при этих осложнениях также заключается в назначении ан­тибиотиков и декомпрессии жёлчных путей.

 

Острый холангит

 

Изложенные выше принципы применимы к лече­нию менее тяжёлых случаев холангита, но если со­стояние больного не требует немедленной эндоско­пии, то её можно выполнить в плановом порядке.

Недомогание и лихорадка сменяются ознобом с обильным потоотделением (перемежающаяся били­арная лихорадка Шарко). Некоторые составляющие триады Шарко (лихорадка, боль, желтуха) могут отсутствовать. Лабораторное исследование вклю­чает определение количества лейкоцитов, показа­телей функции почек, печени и посевы крови. При УЗИ можно выявить поражение жёлчных путей.

Выбор антибиотиков зависит от состояния боль­ного и установок лечебного учреждения. Обычно бывает достаточно назначить ампициллин, ципроф­локсацин [56] или препарат цефалоспоринового ряда. Время проведения холангиографии опреде­ляют, исходя из ответа на антибиотики и состоя­ния больного. Удаление камней производят после эндоскопической сфинктеротомии. Если удалить камни не удаётся, обеспечивают отток жёлчи по назобилиарному дренажу или эндопротезу (рис. 31-13) независимо от того, был удален жёлчный пузырь или нет. Вопросы, касающиеся холецистэктомии, обсуждаются ниже.

С помощью многофакторного анализа в смешан­ной группе больных, которым проводилось хирур­гическое и малоинвазивное лечение, были выяв­лены признаки, сочетающиеся с неблагоприятным исходом холангита: острая почечная недостаточ­ность, сопутствующие абсцесс или цирроз пече­ни, холангит на фоне высокого опухолевого сте­ноза жёлчных путей или после чрескожной чрес­печёночной холангиографии (ЧЧХГ), холангит у женщин и возраст старше 50 лет [59].

 

Холедохолитиаз без холангита

 

При холедохолитиазе без холангита показаны плановая эндоскопическая холангиография, па­пиллосфинктеротомия, удаление камня и профи­лактическое назначение антибиотиков. Камень можно извлечь, не прибегая к папиллосфинкте­ротомии, чаще всего с помощью баллонной ди­латации сфинктера [106, И3]. В 4—10% наблюде­ний развивается панкреатит. Ожидаются резуль­таты рандомизированных исследований, которые пока свидетельствуют о нецелесообразности па­пиллосфинктеротомии.

 

 

Рис. 31-13. При ЭРХПГ у больного острым холангитом в общем жёлчной протоке обнаружен крупный камень, кото­рый не удалось удалить. Дчя опока желчи установлен сюит.

 

 

Тактика при неудалённом жёлчном пузыре

 

Как и «ел крытое» вмешательство, эндоскопичес­кая папиллосфинктеротомия эффективна в 90% случаев не удалённых при холецистэктомии кам­ней общего жёлчного протока и является радикаль­ным методом лечения этого осложнения.

Если жёлчный пузырь не был удалён и содер­жит камни, дальнейшая тактика зависит от возра­ста и состояния больною. Поданным нескольких исследований, через 1- 9 лет после эндоскопичес­кой папиллосфинктеротомии лишь у 5-10% боль ных пожилого возраста потребовалась холецистэк­томия |39, 751. У этой категории больных целесо­образно отложить холецистэктомию до развития заболевания жёлчною пузыря. Во избежание по­здних осложнений холелитиаза молодых больных рекомендуется оперировать (возрастные критерии ещё не разработаны).

 

Желчнокаменная болезнь и острый панкреатит

 

Попадая в фатерову ампулу, камни общею жёл­чного протока могут послужить причиной острого панкреатита. Они редко достигают больших размеров и обычно проходят в двенадцатиперстную кишку, после чего воспаление стихает. Если кам­ни ущемляются в сосочке, симптомы панкреатита нарастают. Панкреатит, связанный с жёлчными камнями, диагностируют по изменениям функци­ональных печёночных проб, особенно по повыше­нию активности трансаминаз и по результатам УЗИ [351. Показано, что ранняя ЭРХПГ и папиллос­финктеротомия с удалением камня уменьшают количество холангитов и других осложнений у больных с тяжёлым панкреатитом [45, 123]. Воп­росы о выборе времени этого вмешательства и от­боре больных нуждаются в дальнейшем изучении.

Жёлчная замазка также может вызвать приступ острого панкреатита [92|.

 

Крупные камни общего жёлчного протока

 

После папиллосфинктеротомии камни диамет­ром более 15 мм бывает трудно либо невозможно удалить с помощью стандартной корзинки или баллонного катетера. И хотя отдельные камни от­ходят самостоятельно, хирург может применить ту или иную альтернативную методику в зависимос­ти от своих навыков и предпочтений (табл. 31-4).

Можно разрушить камень механически, но воз­можность удаления фрагментов зависит от их раз­меров и формы, а также конструкции корзинки. С новыми моделями корзинок механическая литотрипсия успешна в 90% случаев [164|.

Самым простым методом, особенно у больных с высоким риском, является введение постоян­ного или временного (для декомпрессии перед «от­крытой» или эндоскопической ревизией общего жёлчного протока) эндопротеза (см. рис. 31-13). Ранние осложнения наблюдаются в 12% случаев, летальность составляет 4% 1122]. К поздним ос­ложнениям относятся жёлчная колика, холангит и холецистит 1136|.

Экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия позволяет разрушить 70—90% крупных камней общего жёлчного протока, после чего у большин­ства больных конкременты эвакуируются через сфинктеротомическое отверстие. Летальность в первые 30 дней после процедуры не превышает 1% |158, 1S6|.

 

 

Таблица 31-4. Нехирургическое удаление крупных камней общего жёлчного протока

 

Механическая литотрипсия («разрушение корзинкой»)

Эндопротезирование

Экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия

Контактная литолитическая терапия

Электрогидравлическая литотрипсия

Лазерная литотрипсия

 

 

Камни можно растворить метилбутиловым эфи­ром, хотя введение препарата через назобилиарный зонд связано с определёнными техническими трудностями [84J.

Электрогидравлическая и лазерная литотрипсия через эндоскоп находятся в стадии разработки [125].

 

Удаление камней через канал Т-образного дренажа

 

Через канал Т-образной дренажной трубки мож­но удалить камни у 77—96% больных [127]. В 2— 4% случаев манипуляция осложняется холангитом, панкреатитом, разрывом канала. Т-образную трубку после операции следует оставлять на 4—5 нед, с тем чтобы вокруг неё сформировался фиброзный канал. Этот метод удаления камней является до­полнением к эндоскопической папиллосфинкте­ротомии и повышает её эффективность до 75% [127|. У пожилых больных, а также при неперено­симости Т-образного дренажа, недостаточном ди­аметре или неблагоприятном направлении его ка­нала выбирают эндоскопическую методику.

 

Внутрипеченочные камни

 

Камни внутрипеченочных протоков особенно часто встречаются в некоторых регионах, напри­мер в Бразилии и странах Дальнего Востока, где их причиной являются паразитарные инвазии. Также камни образуются при хронической об­струкции жёлчных путей в связи со стриктурой билиодигестивного анастомоза, первичным скле­розирующим холангитом или болезнью Кароли и относятся к типу коричневых пигментных кам­ней. Присоединение вторичной инфекции при­водит к образованию множественных абсцессов печени.

Чрескожное чреспечёночное введение катетеров большого диаметра, при необходимости в сочета­нии с «открытой» операцией, позволяет удалять камни у 90% больных, что в большинстве случаев приводит к исчезновению симптомов [137]. Чрес­кожная чреспечёночная холангиоскопия позволяет удалять камни внутрипеченочных протоков более чем у 80% больных [78]. У 50% больных со стрикту­рами жёлчных протоков камни рецидивируют.

 

Синдром Миризи

 

Ущемление камня в пузырном протоке или шей­ке жёлчного пузыря может приводить к частичной обтурации общего печёночного протока [118], что влечёт за собой развитие рецидивирующего холан­гита. За счёт пролежня может образоваться сооб­щение с общим печёночным протоком [29].

Состояние диагностируют при эндоскопической или чрескожной холангиографии (рис. 31-14). При УЗИ определяются камни за пределами печёноч­ного протока. Лечение заключается в удалении жёлчного пузыря, пузырного протока и камней.

 

Жёлчные фистулы

 

Наружные фистулы

 

Наружные жёлчные фистулы обычно образуют­ся после таких вмешательств на жёлчных путях, как холецистотомия, чреспечёночное дренирова­ние жёлчных путей и дренирование общего жёлч­ного протока с помощью Т-образной трубки. Очень редко фистулы могут образоваться как осложне­ние желчнокаменной болезни, рака жёлчного пу­зыря или травмы жёлчных путей.

Вследствие потерь натрия и бикарбоната с жёл­чью у больных с наружными жёлчными фистула­ми могут развиться тяжёлый гипонатриемический ацидоз и гипераммониемия.

Обструкция жёлчных путей дистальнее фистулы препятствует её заживлению. В таких случаях эн­доскопическая или чрескожная установка стента позволяет добиться закрытия свища без сложной повторной операции.

 

 

Рис. 31-14. Синдром Миризи. При чрескожной холангиог­рафии выявлен крупный камень пузырного протока (ука­зан стрелками), вызывающий частичную обтурацию обще­го печёночного протока.

 

 

 

Внутренние фистулы

 

В 80% случаев причиной внутренних жёлчных фистул является длительное существование каль­кулезного холецистита. После спаивания воспа­лённого жёлчного пузыря с участком кишки (обычно двенадцатиперстной, реже ободочной; рис. 31-15) и образования фистулы камни попа­дают в просвет кишечника и могут полностью его перекрыть {желчнокаменная кишечная непроходи­мость). Обычно это происходит в терминальном отделе подвздошной кишки.

Послеоперационные стриктуры жёлчных путей, особенно после многократных попыток их устра­нения, могут осложняться образованием фистул, чаще печёночно-дуоденальных или печёночно-желудочных. Такие свищи узкие, короткие и легко блокируются.

Жёлчный свищ может развиться вследствие пе­нетрации в жёлчный пузырь или общий жёлчный проток хронической язвы двенадцатиперстной кишки, язвы толстой кишки при неспецифичес­ком язвенном колите или болезни Крона, особен­но если больной получал кортикостероиды.

В редких случаях камень может привести к об­разованию фистулы между печёночным протоком и воротной веной с массивной гемобилией, шо­ком и смертью больного [6].

 

 

Рис. 31-15. При ЭРХПГ выявлена фистула между жёлчным пузырём и ободочной кишкой (указана стрелкой).

 

 

Клинические проявления

 

Заболеванию предшествует длительный анамнез холелитиаза. Фистулы могут протекать бессимп­томно, самостоятельно закрываться после отхож­дения камня в кишечник. В таких случаях они диагностируются во время холецистэктомии.

Приблизительно у трети больных в анамнезе или при поступлении в стационар отмечается желтуха [155]. Боль может отсутствовать, но иногда выра­жена и по интенсивности напоминает жёлчную колику. Могут иметь место симптомы холангита. При холецистоободочных свищах общий жёлчный проток заполнен камнями, гнилостными и кало­выми массами, что приводит к тяжёлому холанги­ту. Поступление в кишечник жёлчных солей явля­ется причиной профузной диареи и выраженного уменьшения массы тела.

 

Рентгенологические признаки

 

К рентгенологическим признакам относятся на­личие газа в жёлчных путях и необычное располо­жение конкрементов. Жёлчные пути могут кон­трастироваться после перорального приёма бария (при холецистодуоденальных свищах) или после бариевой клизмы (при холецистоободочных сви­щах). В некоторых случаях выявляется раздутая тонкая кишка.

Обычно свищ визуализируется при ЭРХПГ (см. рис. 31-15).

Лечение

При фистулах, развившихся в результате забо­леваний жёлчного пузыря, необходимо хирурги­ческое лечение. После разделения вовлечённых органов и закрытия дефектов в их стенке выпол­няют холецистэктомию и дренирование общего жёлчного протока. Операционная летальность вы­сокая и составляет около 13% [1551.

Закрытие холецистоободочных и бронхобилиарных свищей может произойти после эндоскопи­ческого удаления камней холедоха [20, 112].

 

 

Кишечная непроходимость, вызванная жёлчным камнем

 

Жёлчный камень диаметром более 2,5 см, попа­дающий в кишечник, вызывает обструкцию, обыч­но на уровне подвздошной кишки, реже — на уров­не дуоденоеюнального перехода, луковицы двенад­цатиперстной кишки, пилорического отдела или даже ободочной кишки [23]. В результате ущемле­ния камня развивается воспалительная реакция стенки кишки или инвагинация.

Кишечная непроходимость, обусловленная жёлч­ным камнем, встречается очень редко, но у больных старше 65 лет жёлчные камни являются при­чиной обтурационной непроходимости кишечни­ка в 25% случаев |89|.

Осложнение обычно наблюдается у пожилых женщин с хроническим холециститом в анамнезе. Кишечная непроходимость развивается постепен­но. сопровождается тошнотой, иногда рвотой, схваткообразными болями в животе. При пальпа­ции живот вздутый, мягкий. Температура тела нор­мальная. Полная обтурация кишки камнем при­водит к быстрому ухудшению состояния.

На обзорной рентгенограмме брюшной полости можно увидеть раздутые петли кишечника с уров­нями жидкости, иногда камень, вызвавший непро­ходимость. Наличие газа в жёлчных путях и жёлч­ном пузыре указывает на жёлчный свищ.

Обзорная рентгенография при поступлении по­зволяет установить диагноз у 50% больных, ещё у 25% больных диагноз устанавливают с помощью УЗИ, КТ или рентгенологического исследования после приёма бариевой взвеси. При отсутствии холангита и лихорадки лейкоцитоз, как правило, не отмечается.

До лапаротомии желчнокаменную кишечную непроходимость удаётся диагностировать в 70% случаев [23J.

Прогноз заболевания плохой и с возрастом ухуд­шается.

 

Лечение

 

После коррекции водно-электролитных наруше­ний кишечную непроходимость устраняют хирур­гически. Камень проталкивают в нижележащие отделы кишечника или извлекают путём энтеротомии. Если позволяют состояние больного и ха­рактер поражения жёлчных путей, выполняют хо­лецистэктомию и закрытие свища [23|. Летальность составляет около 20%.

 

 

Гемобилия

 

Кровотечение в жёлчные пути может развиться после операционной и пункционной биопсии пе­чени, как осложнение аневризмы печёночной ар­терии или её ветвей, вне- и внутрипеченочных опухолей жёлчных путей, желчнокаменной болез­ни, гельминтной инвазии и абсцесса печени, ред­ко — варикозно-расширенных вен при порталь­ной гипертензии и иногда при первичном раке печени. В настоящее время 40% случаев гемобилии носят ятрогенный характер (после биопсии печени, чрескожной чреспечёночной холангиогра­фии — ЧЧХГ и дренирования жёлчи) [196].

Отмечаются боли, обусловленные прохождени­ем по жёлчным путям сгустков, желтуха, кровавая рвота и мелена. Небольшие по объёму кровотече­ния может выявить анализ кала на скрытую кровь.

Сочетание желудочно-кишечного кровотечения с жёлчной коликой, желтухой, болезненностью или пальпируемым образованием в правом верхнем квадранте живота заставляет думать о гемобилии.

При ЭРХПГ или ЧЧХГ могут определяться сгу­стки в жёлчных протоках (рис. 31-16).

 

Лечение

 

Часто гемобилия прекращается самостоятельно, в других случаях показана эмболизация под конт­ролем ангиографии [32]. Если кровотечение и при­ступы жёлчной колики не прекращаются, могут потребоваться «открытая» ревизия и дренирование общего жёлчного протока.

 

 

Жёлчный перитонит

 

Этиология

 

После холецистэктомии жёлчь может просачи­ваться из ложа пузыря или негерметично перевя­занного пузырного протока. Повышение давления в жёлчных путях, например в связи с неудалён­ным камнем общего жёлчного протока, усиливает

 

 

Рис. 31-16. Гемобилия. При ЭРХПГ выявлены сгустки кро­ви в виде дефектов наполнения в жёлчных протоках.

 

 истечение желчи, скопление которой вокруг жёлч­ных путей способствует развитию их стриктуры.

После трансплантации печени возможно под­текание жёлчи из области анастомоза жёлчных протоков.

Эмпиема или гангрена жёлчного пузыря могут осложниться его разрывом с формированием абс­цесса. Осумковыванию излившегося содержимого способствуют образовавшиеся ранее спайки.

К травматическим причинам жёлчного перито­нита относятся тупые или огнестрельные ранения жёлчных путей и, редко, прокол жёлчного пузыря или расширенного внутрипеченочного протока при пункционной биопсии печени, а также при ЧЧХГ у больных с выраженным холестазом. Подтекание жёлчи иногда наблюдается после операционной биопсии печени.

Спонтанный жёлчный перитонит может развиться при тяжёлой длительной механической желтухе без видимых повреждений жёлчных путей. Этот фе­номен объясняют разрывом мелких внутрипече­ночных протоков.

Перфорация общего жёлчного протока встреча­ется очень редко и обусловлена теми же причина­ми, что и перфорация жёлчного пузыря: повыше­нием давления в жёлчных путях, эрозией стенки камнем и её некрозом в результате тромбоза сосу­дов [85].

Иногда желтуху новорождённых вызывает спон­танная перфорация внепеченочных жёлчных про­токов, которая наиболее часто локализуется в ме­сте слияния пузырного и общего печёночного про­токов [98]. Патогенез этого процесса неясен.

 

Клиническая картина

 

Выраженность симптомов зависит от степени распространения жёлчи по брюшной полости и её инфицированности. Попадание жёлчи в свобод­ную брюшную полость приводит к тяжёлому шоку. Жёлчные соли химически раздражают брюшину, что вызывает экссудацию больших объёмов плаз­мы в асцитическую жидкость. Излияние жёлчи сопровождается сильнейшими разлитыми болями в животе. При осмотре больной неподвижен, кож­ные покровы бледные, отмечаются низкое артери­альное давление, стойкая тахикардия, доскообразная ригидность и диффузная болезненность при пальпации живота. Часто развивается парез кишеч­ника, поэтому у больных с необъяснимой кишеч­ной непроходимостью всегда следует исключить жёлчный перитонит. Через несколько часов при­соединяется вторичная инфекция, что проявляет­ся повышением температуры тела на фоне сохра­няющихся болей в животе и его болезненности.

Результаты лабораторных исследований непоказа­тельны. Может наблюдаться гемоконцентрация; при лапароцентезе находят жёлчь, как правило, инфи­цированную. Повышается уровень билирубина в сыворотке, позднее возрастает активность ЩФ. Холесцинтифафия или холангиография выявляют истечение жёлчи. Эндоскопическое или чрескож­ное дренирование жёлчных путей улучшает прогноз.

 

Лечение

 

Обязательно проведение заместительной инфу­зионной терапии; при паралитической кишечной непроходимости может потребоваться интубация кишечника. Для профилактики вторичной инфек­ции назначают антибиотики.

При разрыве жёлчного пузыря показана холе­цистэктомия. При подтекании жёлчи из общего жёлчного протока можно выполнить эндоскопи­ческое стентирование (с папиллосфинктеротоми­ей или без неё) или назобилиарное дренирование. Если истечение жёлчи не прекращается в течение 7-10 сут, может потребоваться лапаротомия.

 

 

Сочетание желчнокаменной болезни с другими заболеваниями

 

Колоректальный рак и рак другой локализации

 

Популяционные исследования показали, что желчнокаменная болезнь не увеличивает риска возникновения злокачественных новообразований, возможно, за исключением рака жёлчного пузыря [111] и внепеченочных жёлчных протоков [42].

Содержащиеся в кале жёлчные кислоты и мета­болиты холестерина могут способствовать разви­тию колоректального рака [160]. После холецис­тэктомии конъюгированные первичные жёлчные кислоты в большей степени подвергаются воздей­ствию анаэробной кишечной микрофлоры, что может приводить к увеличению образования кан­церогенов. Предположение о связи между желч­нокаменной болезнью, холецистэктомией и коло­ректальным раком прямой кишки не подтверди­лось последними исследованиями [3, 47]. Такое сочетание можно объяснить более тщательным обследованием больных с постхолецистэктомичес­ким синдромом, в ходе которого иногда выявлял­ся колоректальный рак.

 

Сахарный диабет

 

Жёлчные камни встречаются приблизительно у 30% всех больных сахарным диабетом старше 20 лет. У лиц того же возраста из общей популяции этот показатель составляет 11,6%. Больные диабетом старшей возрастной группы обычно имеют избыточную массу тела, что играет важную роль в образовании жёлчных камней. Отмечается сочета­ние хронического панкреатита и жёлчных камней, а хронический панкреатит способствует развитию сахарного диабета (лёгкой степени).

У больных сахарным диабетом наблюдаются уве­личение жёлчного пузыря, снижение его сократи­тельной способности и нарушение наполнения [86]. Указанные изменения характеризуются как синдром «диабетического нейрогенного жёлчного пузыря».

Как плановая, так и экстренная холецистэкто­мия у больных сахарным диабетом часто сопро­вождается осложнениями. Возможно, это объяс­няется сопутствующими заболеваниями сердечно­сосудистой системы и почек, а также более старшим возрастом больных [134J.

 

http://pechenka.org.ua/  под данной ссылке доступна полная версия книги